「不管怎么说，从我们现在掌握的SARS-CoV-2的信息来看，它不可能源于生物实验室。」
新型冠状病毒（SARS-CoV-2）到底从哪里来一直是大家关心的问题。SARS-CoV-2溯源相关的论文看得人眼花缭乱，有和从动物身上分离到的病毒核酸序列做比对的，有将分离于病人的病毒核酸序列进行综合比对分型的……3月17日，美国加州Scripps研究所（The Scripps Research Institute）研究员克里斯蒂安·安德森（Kristian G. Andersen）等来自美国、英国和澳大利亚的五位学者在《自然·医学》（Nature Medicine）发表通信文章，对与SARS-CoV-2研究相关的论文做了梳理，提出SARS-CoV-2来源的两种可能：1）感染人之前在动物宿主发生了自然选择；2）在人群中传播时进行自然选择[1]。
现已明确，SARS-CoV-2通过刺突蛋白（Spike protein）与人细胞表面的ACE2受体结合入侵宿主细胞。该刺突蛋白由S1亚基和S2亚基构成，两者之间有一个4个氨基酸组成的多元切割位点，并有3个多糖环绕；刺突蛋白与ACE2受体结合的部位位于S1亚基，其中的6个氨基酸起关键作用。
图1. SARS-CoV-2的特殊结构示意图。（图源：参考文献1）
那么，SARS-CoV-2的这些特征是何时出现的？或者说这些是起源于动物还是人？该文章从自然选择的角度提出了以下两种可能的场景。感染人之前在动物宿主发生自然选择
新冠肺炎疫情最早期确诊的患者多数与武汉海鲜市场有交集，后有研究报道指出SARS-CoV-2的核酸序列与分离于蝙蝠的RaTG13毒株的核酸序列相似度高达96%：这都能让人联想到SARS-CoV-2可能源于动物[2]。此前的研究显示，RaTG13毒株刺突蛋白ACE2受体结合区域的6个关键氨基酸只有1个与SARS-CoV-2的相同，而分离于穿山甲的SARS-CoV样冠状病毒（SARS-CoV-like coronaviruses）的6个关键氨基酸与SARS-CoV-2的完全相同。本文作者指出，从这个角度来讲，SARS-CoV-2的前体可能在动物体内进行了自然选择，最后获得和与人体细胞高度亲和的能力。但是，当前分离于蝙蝠和穿山甲的SARS-CoV样病毒均缺失S1和S2之间的多元切割位点。有报道也证实，冠状病毒S1和S2编码核酸之间能够发生碱基突变、插入和缺失，那么这个多元切割位点就可能通过自然进化的方式产生[3]。作者认为，我们之所以现在没有从动物身上找到令人信服的SARS-CoV-2前体病毒可能是因为动物冠状病毒种类繁多，我们目前的采样量严重不足。该文章指出，如果SARS-CoV-2通过自然选择形成于动物，那么它的前体就要获得多元切割位点，并且进化出与人ACE2受体高亲和力的结合区域。如此的话，文章推测，SARS-CoV-2前体寄居的动物宿主群体密度应该比较高，使自然选择推进的更加高效，并且该动物ACE2蛋白的编码基因应该与人的高度相似。分离于穿山甲的SARS-CoV样病毒的受体结合区域具有与SARS-CoV-2一样的6个核心氨基酸，但是没有多元切割位点。为此，作者提出了另外一个SARS-CoV-2形成的方式：SARS-CoV-2前体从动物（比如穿山甲）传播到人，在人群中进一步传播时获得另外的结构（比如说多元切割位点），最终演化成SARS-CoV-2。早在2018年，武汉病毒所石正丽课题组就通过血清抗体检测的方法发现蝙蝠冠状病毒有可能直接感染人[4]。现在的研究推测，病毒可能在2019年11月底到12月初就已经出现，而我们监测到疫情的时间比较晚[5]。作者认为，如果这两个时间点之间发生足够的人际间传播，SARS-CoV-2前体是有机会产生多元切割位点，最终演化成SARS-CoV-2的。也就是说，SARS-CoV-2也可能是其前体在人群中传播时通过自然选择形成的。可能有人会问，世界上好多课题组都是在生物安全级别较低的2级生物实验室开展蝙蝠SARS-CoV样病毒研究的。SARS-CoV-2会不会是SARS-CoV样病毒在实验室培养传代时发生突变产生，并不小心泄露的呢？理论上讲，冠状病毒在传代过程中可能会出现受体结合区域的突变。但作者否定了SARS-CoV-2是实验室合成的说法，并说明了原因。
作者最后指出，明确SARS-CoV-2到底是在动物身上形成的还是人身上形成的对于我们预防类似疾病的发生有很重要的帮助作用。这可能需要我们更多地搜集整理分析动物冠状病毒的数据信息。但不管怎么说，从我们现在掌握的SARS-CoV-2的信息来看，它不可能源于生物实验室。
参考文献：
[1] Kristian G. Andersen, Andrew Rambaut, W. Ian Lipkin, Edward C. Holmes and Robert F. Garry. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine, 2020, https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9
[2] Wu, F. et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China。Nature (2020) https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3.
[3] Yamada, Y. & Liu, D. X. Proteolytic Activation of the Spike Protein at a Novel RRRR/S Motif Is Implicated in Furin-Dependent Entry, Syncytium Formation, and Infectivity of Coronavirus Infectious Bronchitis Virus in Cultured Cells. J. Virol. 83, 8744–8758 (2009). DOI: 10.1128/JVI.00613-09
[4] Ning Wang, Shi-Yue Li, Xing-Lou Yang, et al,. Serological Evidence of Bat SARS-Related Coronavirus Infection in Humans, China. Virologica Sinica (2018) 33:104–107. https://doi.org/10.1007/s12250-018-0012-7
[5] Rambaut, A. Virological.org http://virological.org/t/356 (2020).
[6] Ito, T. et al. Generation of a Highly Pathogenic Avian Influenza A Virus from an Avirulent Field Isolate by Passaging in Chickens. J. Virol. 75, 4439–4443 (2001). DOI: 10.1128/JVI.75.9.4195-4207.2001
