新冠疫苗报道眼花缭乱？临床试验告诉了我们什么-深度-知识分子

新冠疫苗报道眼花缭乱？临床试验告诉了我们什么

2020/05/25

导读

经历了瑞德西韦和氯喹的短暂失落之后，我们迫切希望寻找到真正能够终结这场流行的武器。

图源：flickr.com

撰文 | 唐金艺李大鹏

责编 | 汤佩兰

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新冠疫情肆虐四个多月，已在全球造成至少500万例确诊患者。与此同时，来自全世界的研究人员也正在为寻找“特效药”而努力。经历了瑞德西韦和氯喹的短暂失落之后，我们迫切希望寻找到真正能够终结这场流行的武器。长远来看，要想彻底消灭某种传染性疾病，安全有效的疫苗或许是唯一的方式，天花和脊髓灰质炎就是很好的例子。

理想的疫苗标准是能够安全有效地诱导较强的体液免疫反应和细胞免疫反应——即能诱导长效的保护性中和抗体，又能有效激活T细胞和B细胞并进一步分化成记忆细胞储存。事实上，相比于艾滋病（HIV）和流感（influenza virus），COVID-19 的疫苗研发要简单的多。HIV疫苗容易诱导大量非中和抗体，不具有保护性，另外HIV抗原表面被大量的糖基化包裹，使得机体即使存在中和抗体也难以与抗原结合 [1]。而流感病毒则存在明显的抗原漂移（antigenic shift），容易突变发展为新的病毒株，这也是为什么针对流感病毒每年只有季节性疫苗，而开发通用流感疫苗则难上加难 [2]。

那么，目前 COVID-19 疫苗研发进展如何？哪种疫苗更有希望？各种消息令人眼花缭乱，笔者试图理清现状，帮助解读已有的实验和临床数据。

15项临床试验中，已有两项进入三期临床

从公布的COVID-19疫苗结果来看，无论是灭活病毒疫苗、重组蛋白载体疫苗还是核酸疫苗，都能明显地诱导出中和性抗体反应 [3-9]。此外，SARS-CoV-2 的突变速率也相对缓慢 [10]，再加上 SARS-CoV 和 MERS-CoV 前期积累的经验，COVID-19 疫苗在研发方面普遍被认为不会像艾滋病和通用流感疫苗一样困难。

截至2020年5月24日，全球在研的COVID-19疫苗项目共计138项，其中15项已进入临床试验阶段。

疫苗名称	主要组织单位	技术手段	临床阶段	主要进展	开展国家	主要临床注册号
Bacille Calmette-Guerin Vaccine	墨多克儿童研究所/乌德勒支大学医学中心	其他	III/IV		全球多个国家	NCT04328441 ……
Measles-Mumps-Rubella Vaccine	Kasr EI Aini 医院	其他	III		埃及	NCT04357028
Ad5-nCoV	军事医学科学院/康希诺公司	非复制性病毒载体	I/II	首个临床试验论文（5.22）	中国/加拿大	NCT04313127 ……
ChAdOx1 nCoV-19	牛津大学	非复制性病毒载体	I/II/III	第二个公布动物实验结果（5.14）	英国	NCT04324606 ……
PiCoVacc	中国医学科学院/科兴公司	灭活的病毒	I/II	首个公布动物实验结果（4.20）	中国	NCT04352608 ……
SARS-CoV-2 inactivated vaccine	武汉生物制品研究所/北京生物制品研究所	灭活的病毒	I/II		中国	ChiCTR2000031809 ……
BNT162	BioNtech公司	RNA	I/II		德国	EudraCT 2020-001038-36 ……
mRNA-1273	Moderna公司/美国国家过敏与传染病研究所	RNA	I	首个公布临床实验初步结果（5.18）	美国	NCT04283461
INO-4800	Inovio Pharmaceuticals公司	DNA	I	第三个公布动物实验结果（5.20）	美国	NCT04336410

表1. 目前处于临床试验阶段的主要候选疫苗总结（来源：https://clinicaltrials.gov、http://www.chictr.org.cn、https://www.clinicaltrialsregister.eu）。

在15项临床试验中，其中两项是探究过往以往广泛使用的卡介苗（BCG vaccine）和麻腮风疫苗（MMR vaccine）是否能起到预防 COVID-19的作用。卡介苗是一种减毒活疫苗，诞生于100多年前，用于新生儿接种预防结核病，此前有研究表明卡介苗可以通过诱导非特异性免疫记忆来应对其他病毒感染，同时有证据显示接种卡介苗的地区 COVID-19 疾病的严重性和死亡率较低 [11-12]，因此多个国家开启了卡介苗针对 COVID-19的临床试验。

除卡介苗外，剑桥大学研究人员发现接种过麻腮风疫苗的人感染率相对较低，且麻腮风疫苗的多种病毒蛋白与 SARS-CoV-2 的S蛋白有一定的相似性，所以麻腮风疫苗诱导产生的抗体可能对 SARS-CoV-2 具有交叉中和作用，研究人员也确实发现了 COVID-19 的严重程度和抗体滴度之间的相关性 [13]。基于此，埃及 Kasr El Aini 医院启动了麻腮风疫苗针对COVID-19 的临床试验。

但这两种疫苗对降低 SARS-CoV-2 感染作用目前仍有争议。事实上，最近以色列的一项研究对3064名接种过卡介苗的人员和2869名未接种过卡介苗的人员进行 SARS-CoV-2 评估，结果显示阳性患者比例无显著差异（11.7% vs 10.4%）[14]。而麻腮风疫苗与 COVID-19 的相关性证据也略显不足 [13]。但考虑到 COVID-19 疫情的紧急性以及 “老苗新用” 的速度优势，这两种疫苗仍直接进入临床III期大规模试验，大部分试验预计将于今年年底结束。

成功和失败？披露的数据说明什么？

连日来有多项临床试验通过论文或者新闻公告形式公布了一系列数据。5月22日，中国军事科学院军事医学研究院研究员陈薇团队和康希诺生物公司开发的重组腺病毒载体疫苗 Ad5-nCoV，临床I期结果经过同行评议在《柳叶刀》在线发表，这是首个也是目前唯一一个公开发表的 COVID-19 疫苗临床结果，该研究初步证实了安全性和耐受性 [4]。Ad5-nCoV 疫苗是用复制缺陷的腺病毒5型作为载体，将 SARS-CoV-2 的S蛋白插入其中，接种后体内会产生针对S蛋白的特异性抗体。试验为非随机开放标签，志愿者分为低剂量、中剂量和高剂量组，每组36人，单次肌肉接种疫苗后，观察前7天不良反应、28天内的不良反应以及检测血浆中的抗体和T细胞反应。结果显示，大部分人（81%）均出现至少一次不良事件，但均为轻中度，28天内无严重不良事件发生。抗体和T细胞反应也显示了该疫苗的有效潜力。其有效性将在随机双盲的II期试验中继续验证。考虑到抗体的滴度不高，以及约50%的人群中预先存在针对腺病毒Ad5的抗体，可能会降低免疫应答和增加不良反应，因此笔者认为对该疫苗的有效性还应进一步观察，目前康希诺公司正与加拿大国家研究委员会合作，共同推进重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）（Ad5-nCoV）在加拿大的临床试验。

另一广受关注的腺病毒重组载体疫苗，由牛津大学研发，采用减毒黑猩猩腺病毒 ChAdOx1 作为载体，插入SARS-CoV-2的S蛋白。该疫苗临床试验于5月22日进入II/III期，在I/II阶段招募了1090名志愿者，主要检测有效性、安全性和免疫原性，结果暂未公布。但其临床前的动物实验结果并不理想 [5]。该疫苗在小鼠和恒河猴中都展现出了良好的免疫原性，但在感染病毒后，接种疫苗的恒河猴仍有一半（3/6）出现了呼吸急促的症状，且上呼吸道病毒载量未发生变化。这被不少人看作是牛津大学研发新冠疫苗失败的证明。但笔者认为不用过于悲观，因为在接种疫苗后，所有恒河猴的肺部症状明显改善，下呼吸道病毒载量也显著降低，提示该疫苗仍具有一定的保护作用。事实上，像 SARS-CoV-2 这类呼吸道病原体，疫苗通常会诱导全身性抗体（systemic nAbs），能够有效防止下呼吸道感染，而上呼吸道则更可能通过黏膜抗体（mucosal nAbs）起作用。期待更多的临床数据公布。

与康希诺公司的新冠疫苗 Ad5-nCoV 几乎同时，由 Moderna 公司和美国国家过敏与传染病研究所研发的疫苗 mRNA-1273 也进入临床试验。5月18日，Moderna 公司在官网公开了部分临床试验结果 [6]。该疫苗由包含编码SARS-CoV-2S蛋白mRNA的脂纳米颗粒分散体组成，接种后，mRNA会被宿主细胞摄入，进而翻译成S蛋白，诱导免疫反应产生。该试验为开放标签，志愿者分为低剂量（25ug）、中剂量（100ug）和高剂量组（250ug），每组15人，间隔28天两次肌肉注射。目前公布的部分结果显示，低、中剂量组只有中剂量组的一名志愿者出现皮疹（3级不良反应），在二次接种后两周（高剂量组二次接种之前），所有人均出现高滴度抗体，已检测的8名志愿者抗体全部显示出中和作用，且Moderna表示抗体在小鼠感染模型中有一定的保护效果，综合考虑安全有效，II期临床试验将选择中低剂量（50ug）和中剂量（100ug）继续开展。由于该“初步结果”信息量有限，尚不知具体中和效果是否理想，美国国家过敏与传染病研究所也未透露任何消息，希望完整的实验结果可以尽快在线发表以进行更有效的评估。

最早公布动物实验结果的 SARS-CoV-2 灭活病毒疫苗 PiCoVacc，由中国医学科学院秦川团队和北京科兴生物公司共同开发，将病毒使用β-丙内酯灭活，使机体对保留的多种抗原产生免疫反应。研究发现，疫苗在小鼠、大鼠和恒河猴体内均能诱导出相当滴度的中和抗体，在保护性方面，高剂量组（6ug）可以完全保护恒河猴（4/4）免受 SARS-CoV-2 感染。重要的是，该疫苗在恒河猴中未出现任何安全风险，此前的研究表明，有些不理想的疫苗可以引起免疫反应紊乱，最终引起肺部病理损伤[3]。总之，该疫苗动物模型安全有效的结果展示了极大的应用潜力，目前正在开展临床I/II期试验，预计招募1000人以上，暂未有相关结果公布。

另外，公布动物实验结果的还有 Inovio Pharmaceuticals 公司开发的DNA疫苗 INO-4800 [7]。该疫苗将编码S蛋白的序列插入 pGX9501 载体，经皮下免疫后，编码S蛋白诱导机体免疫反应。研究显示，疫苗在小鼠和豚鼠中具有良好的抗原性和免疫原性，体外结果显示抗体可以有效阻断病毒感染，但未有更多的体内保护结果，无法进行有效评估。临床预计在40名志愿者中评估安全性、耐受性和免疫原性，目前I期试验正在开展中。

武汉生物制品研究所的灭活疫苗和 BioNTech 公司的RNA疫苗 BNT162的临床试验也正在进行临床I/II期，尚未有更多数据披露。除此之外，还有 Novavax 公司的纳米粒子疫苗（nanoparticle vaccine）、Symvivo Corporation 公司的口服疫苗 bacTRL-Spike 以及基于康复患者血浆、抗原提呈细胞（APC）和树突状细胞（DC）的多种形式疫苗均处在临床试验阶段。

四大研发问题待解答

在科学高速发展背景下，SARS-CoV-2 疫苗的研发已具备 “饱和式研发” 的条件，即全球范围内多家团队，以多种形式同时投入到多个疫苗路径的研发当中。但和其他疾病不同，新冠病毒大流行是突然之间暴发，因此研究者对该病毒缺少足够的了解，虽有其他冠状病毒的经验可以借鉴，但仍属于“边学边做”的状态，研究者需尽快“知彼”才能提高成功率。

基于现有动物实验和临床试验结果，新冠疫苗的研发仍面临以下几个挑战和问题：

1）缺少良好的动物模型，目前常用的动物模型（如恒河猴、hACE2转基因小鼠等）经SARS-CoV-2感染后临床症状较为轻微[3，5，8，15]，因此动物实验所获得的信息很有限，研究者需尽快找到能够很好的模拟人COVID-19疾病的动物模型以开展临床前试验。

2）现有候选疫苗是否能长期有效尚不明确。疫苗诱导的长效中和抗体和免疫记忆是否能长期存在并起作用，依然有待进一步长期观察。

3）现有候选疫苗能否有效诱导粘膜免疫。粘膜免疫系统是相对独立的免疫体系，主要执行局部免疫功能（如呼吸道、胃肠道等）。粘膜表面尤其是呼吸道粘膜是抵御新冠病毒感染的第一道防线，因此粘膜局部的抗体可能发挥预防病毒感染的重要作用，但目前粘膜抗体在抵抗SARS-CoV-2感染中的作用尚不明确。

4）如何通过疫苗设计避免可能引起的潜在安全性问题，包括抗体依赖的增强作用（ADE）和增强的呼吸道疾病（ERD）。此前多种冠状病毒显示存在ADE效应[16-18]，一些不理想的抗体反而可能增强病毒感染或引起组织病理损伤。ERD也已在多种候选疫苗中发现[19-20]，主要由于免疫原不适当，从而导致免疫反应异常，因此免疫原和疫苗配方（佐剂）的设计和选择至关重要。

当前，世界各国正在全力开发 SARS-CoV-2 疫苗，让这场大流行可以尽快结束。在笔者看来，这些努力并非仅为了此次新冠疫情，也是希望找到一种能够对大部分冠状病毒都能起到有效预防作用的广谱性疫苗，以应对未来新发的冠状病毒疫情。同时，这些工作也正在促进和完善各国的快速应对机制和疫苗研发流程，以期在未来能够以更快的速度应对新发传染病疫情。

“

作者简介

唐金艺，中国科学院上海巴斯德研究所博士研究生

李大鹏，杜克大学助理员

”

参考文献

1. Haynes BF., et al. Multiple roles for HIV broadly neutralizing antibodies. Science Translational Medicine. 2019: Vol. 11, Issue 516, eaaz2686.

2. Pica N., et al. Toward a Universal Influenza Virus Vaccine: Prospects and Challenges. Annu. Rev. Med. 2013. 64:189–202.

3. Gao Q., et al. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science. 2020 May 6:eabc1932.

4. Zhu CF., et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet. 2020. (Published online May 22.) DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31208-3.

5. Doremalen N., et al. ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques. bioRxiv. Posted May 12. 2020.

6. https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-interim-phase-1-data-its-mrna-vaccine

7. Smith T., et al. Immunogenicity of a DNA vaccine candidate for COVID-19. Nat Commun 2020.11;2601.

8. Yu J., et al. DNA Vaccine Protection Against SARS-CoV-2 in Rhesus Macaques. Science

. 2020 May 20;eabc6284.

9. McKay PF., et al. Self-amplifying RNA SARS-CoV-2 lipid nanoparticle vaccine induces equivalent preclinical antibody titers and viral neutralization to recovered COVID-19 patients. Posted April 25. 2020.

10. Dorp L., et al. No evidence for increased transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2. Posted May 21, 2020.

11. Miller A., et al. Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study. medRxiv. Posted March 28, 2020.

12. Berg MK., et al. Mandated Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination predicts flattened curves for the spread of COVID-19. MedRxiv. Posted May 19, 2020.

13. Young A., et al. Homologous protein domains in SARS-CoV-2 and measles, mumps and rubella viruses: preliminary evidence that MMR vaccine might provide protection against COVID-19. medRxiv. Posted April 10, 2020.

14. Hamiel Uri., et al. SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults. JAMA. 2020 May 13;e208189.

15. Bao L., et al. The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Nature. 2020 May 7. DOI: 10.1038/s41586-020-2312-y.

16. Yip MS., Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus. Virol J. 2014 May 6;11:82.

17. Wan Y., et al. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry. J Virol. 2020 Feb 14;94(5). pii: e02015-19.

18. Liu L., et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight 2019;4, e123158.

19. Ruckwardt TJ., et al. Immunological Lessons from Respiratory Syncytial Virus Vaccine Development. Immunity. 2019 Sep 17;51(3):429-442.

20. Bolles M., et al. A Double-Inactivated Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Vaccine Provides Incomplete Protection in Mice and Induces Increased Eosinophilic Proinflammatory Pulmonary Response Upon Challenge. J Virol. 2011 Dec;85(23):12201-15.

制版编辑 | 皮皮鱼

瑞德西韦氯喹

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