撰文 | 张晗

●　●　●

面前摊开的厚厚课本，本来让你昏昏欲睡。

这时，有人递给你一顶神奇的帽子，只要戴上它，课本的内容就变得饶有趣味，将你的注意力紧紧地吸引住。于是，原先呵欠连天的你，不知不觉地开始畅游在知识的海洋中……

你或许认为这是科幻故事的桥段，然而，一项最新的研究发现了大脑中编码外界信息重要性的神经细胞的所在位置。如果我们能找到适当的手段激活这些细胞，也许可以调控学习时的注意力，进而大大提高学习效率。

10月26日，美国《科学》（Science）杂志发表了中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰与美国斯坦福大学陈晓科合作的论文[1]。这项研究指出，对外界刺激的重要性（即生物学显著性）进行编码的神经细胞，位于大脑的丘脑室旁核（paraventricular thalamus，PVT）。大脑如何根据信息的重要性，在感受到的大量外部信息中，将有限的认知资源分配给最重要的部分，这种注意机制是促进学习的关键。

图1： PVT是位于第三脑室下方的丘脑中线核团,绿色荧光显示GCaMP6在PVT神经元中的表达。（图片由作者提供）

“这篇论文的工作揭示了PVT在联想学习过程中的作用，”美国麻省理工学院麦戈文脑科学研究所的研究员迈克尔•哈拉萨（Michael Halassa）评论道，“论文中有多项迷人的发现，引出了许多值得研究的后续问题。正如作者在文章中指出的，PVT编码的信号如何在上下游脑区中转化和传递，将是未来重要的研究方向之一。”

那么，是什么因素促使论文作者将目光聚焦于联想学习的问题呢？

“我在陈晓科实验室的早期工作发现了PVT在鸦片戒断症状中起关键作用[2],同期其他实验室还报导了PVT在恐惧记忆[3,4]、焦虑[5]、抑郁[6]中的作用,基于这些发现,领域内普遍认为PVT编码了负性情绪相关的行为。”论文的第一作者朱英杰博士告诉《知识分子》，“我们想证明是否如此，于是设计了巴甫洛夫条件性学习的试验,看PVT对奖赏和惩罚性刺激的反应。”

提及巴甫洛夫，你一定会想到巴甫洛夫的狗，以及他经典的条件反射试验：巴甫洛夫用肉丸喂狗，狗见到美食自然会流口水；接着，他在喂狗肉丸之前，先摇铃作为提示，刚开始狗当然不会认为听到铃声和吃到肉丸有什么关系；但是经过很多次的重复，狗慢慢明白了，铃声就是喂食的信号，于是听到铃声就开始流口水，即使还没看到美味的肉丸。狗逐渐将铃声的听觉刺激和食物联系起来，这就是一个典型的联想学习过程。

在朱英杰等人的试验里，实验对象变成了小鼠，而且是缺水口渴的小鼠。喂肉丸相应地变成了喂水，铃声的听觉刺激换成了某种特殊的气味刺激。狗看到肉丸会流口水，同样地，口渴的小鼠见到水，就会伸出舌头舔水。也就是说，小鼠在试验中先闻到气味再喝到水，从而学习将气味刺激与喂水联系起来，最后闻到这种气味就会作出舔水的反应。

在小鼠们努力学习的同时，研究团队通过光度测定等方法，观察它们丘脑室旁核（PVT）的神经细胞活动，结果有了意想不到的发现。

第一步试验，是为了探究当水和气味两种刺激分别单独出现时，小鼠PVT区域神经细胞的反应。这些口渴难耐的小鼠，在接触特殊气味的头两天，一旦闻到这种气味，PVT区域的神经元就会活跃起来；仅仅给它们喂水，它们一见到水，PVT也会被激活。有趣的是，随着小鼠逐渐熟悉这种气味，PVT的活跃程度也会随之衰减，而喂水引起的PVT激活却不会衰减。

看起来小鼠已经习惯了这种气味，那如果我们换成另一种气味呢？对于新的气味刺激，小鼠的PVT又开始兴奋了，当然这种兴奋依旧会随着时间衰减。研究人员还使用了其他的刺激，包括视觉上和听觉上的，结果都是类似的，小鼠只对从未接触过的新鲜刺激产生PVT激活反应。

当小鼠已经适应了某种气味，PVT不再对其产生反应之后，我们的巴甫洛夫条件学习试验就正式开始了。先让口渴的小鼠闻到这种气味，几秒之后，再给它们喂水。经过多次学习，小鼠闻到该气味，就立即做出舔水的动作，因为它们知道马上就能喝到解渴的清水。对于口渴的小鼠，喂水是一种奖励。如果我们把奖励替换成惩罚，会发生什么呢？

研究者在同一群小鼠上，让它们闻另一种气味，然后朝着它们的眼睛吹气。结果发现，无论是奖赏性刺激（喂水），还是惩罚性刺激（吹气），包括闻到和刺激关联的不同气味，都引起了PVT的兴奋性反应。这么看来，不论好坏，只要是能引起小鼠注意的外界刺激，都会激活它们的PVT区域。所以研究人员认为，PVT的神经元编码的是外界信息的重要性。

图2：PVT 编码了刺激的显著性。 A：嗅觉巴甫洛夫条件性学习实验范式； B：小鼠舔水的频率，虚线和阴影之间部分显示小鼠预测性舔水行为； C：光纤记录显示无论奖赏还是惩罚都能激活PVT； D：电生理记录显示单个PVT神经元能够被奖赏和惩罚所激活，从而编码了刺激的显著性。（图源：参考资料[1]）

按此推测，对于不重要的信息，PVT的反应就会较弱。为了验证这一点，对于已经学会了气味和喂水的联系的小鼠，研究者让它们喝饱了水，再施加同样的气味刺激，结果小鼠的PVT活跃程度大大降低。给这些喝够了的小鼠喂水，它们的PVT也不会激活。如此看来，当刺激的重要性根据所处情境发生变化，小鼠就会对注意力重新分配。这些结果都与研究者的理论假设一致，PVT神经元参与了分配认知资源的注意机制。

由于注意机制对于联想学习至关重要[7,8]，在另一批小鼠进行上述联想学习的过程中，研究人员利用光遗传方法抑制了PVT神经细胞的活性，他们发现对PVT的抑制延缓了小鼠的学习进程。也就是说，调控PVT区域的活跃程度，将会显著影响联想学习的效率。

如果我们反过来增加PVT的活性，是不是就能提高注意力，进而促进学习呢？这将是研究团队未来努力的方向。

研究人员向《知识分子》表示：“我们未来计划研究如何通过调控PVT环路来提高学习能力。小鼠的实验采用了光遗传手段，现在计划采用其他无创的方式，比如电、磁、超声的手段刺激PVT。”倘若我们能把这个功能集成到可穿戴设备，或许戴上就能变身“学霸”的帽子，并非只是美好的幻想。

你心动了吗？如果是的，别忘了，你的丘脑室旁核（PVT）可能也很兴奋呢。

参考资料

[1] Zhu, Y. ,  Nachtrab, G. ,  Keyes, P. C. ,  Allen, W. E. , Luo, L.&  Chen, X. . (2018). Dynamic salience processing in paraventricular thalamus gates associative learning. Science, 362(6413), In press.

[2] Zhu, Y. ,  Wienecke, C. F. R. ,  Nachtrab, G. , &  Chen, X. . (2016). A thalamic input to the nucleus accumbens mediates opiate dependence. Nature, 530(7589), 219-222.

[3] Penzo, M. A. ,  Robert, V. ,  Tucciarone, J. ,  Bundel, D. D. ,  Wang, M. , &  Aelst, L. V. , et al. (2015). The paraventricular thalamus controls a central amygdala fear circuit. Nature, 519(7544), 455.

[4] Domonte, F. H. ,  Quinoneslaracuente, K. , &  Quirk, G. J. . (2015). A temporal shift in the circuits mediating retrieval of fear memory. Nature, 519(7544), 460-463.

[5] Li, Y. ,  Li, S. ,  Wei, C. ,  Wang, H. ,  Sui, N. , &  Kirouac, G. J. . (2010). Orexins in the paraventricular nucleus of the thalamus mediate anxiety-like responses in rats. Psychopharmacology, 212(2), 251-265.

[6] Kasahara, T. ,  Takata, A. ,  Kato, T. M. ,  Kubotasakashita, M. ,  Sawada, T. , &  Kakita, A. , et al. (2016). Depression-like episodes in mice harboring mtdna deletions in paraventricular thalamus. Mol Psychiatry, 21(1), 39-48.

[7] Esber, G. R. , &  Haselgrove, M. . (2011). Reconciling the influence of predictiveness and uncertainty on stimulus salience: a model of attention in associative learning. Proceedings Biological Sciences, 278(1718), 2553-2561.

[8] Hall, G. , & Rodríguez G. (2017). Habituation and conditioning: salience change in associative learning. Journal of Experimental Psychology Animal Learning & Cognition, 43(1), 48.

文章头图及封面图片来源：Flickr