NEJM重磅:美国首项瑞德西韦临床试验初步结果正式发表,作者解释备受争议的临床终点修改问题-深度-知识分子

NEJM重磅:美国首项瑞德西韦临床试验初步结果正式发表,作者解释备受争议的临床终点修改问题

2020/06/02
导读
美国国立过敏和传染病研究所主持的双盲、随机、安慰剂对照的瑞德西韦治疗成人住院Covid-19患者的国际多中心临床试验初步结果在《新英格兰医学杂志》在线发表,其结果表明瑞德西韦治疗组患者恢复更快。

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图片来源于unplush.com


注:本文转载自NEJM医学前沿,经授权转载。


  





北京时间5月23日凌晨,美国国立过敏和传染病研究所(NIAID)主持的双盲、随机、安慰剂对照的瑞德西韦治疗成人住院Covid-19患者的国际多中心临床试验初步结果在《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表,其结果表明瑞德西韦治疗组患者恢复更快(中位天数11天vs 15天)

 

这与NIAID所长福奇(Anthony Fauci)以新闻发布会方式宣布其主要结果相距25天。彼时,业界对NIAID这项名为ACCT-1的临床试验在试验进行中更改主要结局提出异议。

 

对此,作者在这篇NEJM论文的方法和讨论部分解释,该试验在2月份完成设计,但随后人们逐步认识到Covid-19病程远长于原来的预期,参与试验的统计学家因此在3月22日认为原定主要结局“第15天瑞德西韦组与安慰剂组患者的临床病情差异”可能无法准确评估两组差异,因而建议改变评估终点。

 

作者强调,统计师是独立提出更改建议的,它们“不知晓治疗分组并且不知晓结局数据”;对于人们了解不多的疾病,确实存在改变结局评估方式或结局指标的先例,而且原定终点、现在的次要终点也最终被证明具有统计学显著性。

 

我们在此发布该文的全文翻译。更多信息,请关注NEJM医学前沿官网、APP和微信小程序。

                              

瑞德西韦治疗Covid-19的初步报告

Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report

摘 要

背景

人们已经对治疗2019冠状病毒病(Covid-19)的数种药物进行了评估,但所有药物都未被发现有效。


方法 

我们开展了一项随机、安慰剂对照、双盲试验,对确诊下呼吸道受累的住院Covid-19成年患者静脉输注瑞德西韦(remdesivir)。患者被随机分配接受瑞德西韦治疗(第1天给予200 mg负荷剂量,然后每天给予100 mg,连续治疗最多9天)或安慰剂治疗(最多10天)。主要结局是恢复时间,其定义为从医院出院或仅为控制感染而住院。


结果

共计1063例患者接受了随机分组。数据和安全监察委员会发现瑞德西韦组患者恢复时间缩短,基于这一结果,其建议提前对结果揭盲。随机分组后,共1059例(瑞德西韦组538例,安慰剂组521例)患者的初步结果可供分析,显示瑞德西韦治疗组中位恢复时间为11天(95%置信区间[CI]为9~12),而安慰剂组为15天(95% CI,13~19)(恢复速度率比,1.32;95% CI,1.12~1.55;P<0.001)。应用Kaplan-Meier曲线估计14天内死亡率,瑞德西韦组为7.1%,安慰剂组为11.9%(死亡风险比为0.70;95% CI,0.47~1.04)。随机化患者中,瑞德西韦组有114例发生了严重不良事件(在541例患者中占比21.1%),安慰剂组有141例发生了严重不良事件(在522例患者中占比27.0%)


结论

在因Covid-19住院并且确诊下呼吸道感染的成年患者中,在缩短恢复时间方面,瑞德西韦优于安慰剂。(由美国国立过敏和传染病研究所及其他机构资助;ACCT-1在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04280705。)


严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)是一种新型冠状病毒,最早于2019年12月被确认为一种呼吸道疾病——2019冠状病毒病或Covid-19的病原体[1]。人们已经对治疗Covid-19的数种药物进行了评估,但所有药物均无效[2,3]。瑞德西韦(GS-5734)是一种病毒RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂,对SARS-CoV和中东呼吸综合征(MERS-CoV)有抑制作用[4-7]。体外试验发现该药可以抑制SARS-CoV-2,因此人们在疫情早期认为该药物是治疗Covid-19很有前景的候选药物[8]。此外,在非人类灵长类动物研究中,在接种MERS-CoV后12小时给予瑞德西韦可降低肺内病毒载量并减轻肺损伤[9,10]。

为评估这一推测的有效研究性药物在实验室确诊的Covid-19成年住院患者中的临床疗效和安全性,我们设计了一个适应性临床试验平台,可快速开展一系列3期、随机、双盲、安慰剂对照试验。在适应性Covid-19治疗试验(Adaptive Covid-19 Treatment Trial,ACTT-1)的第一阶段中,我们对瑞德西韦与安慰剂进行了比较,现将初步结果报告如下。

方法


试验设计

ACTT-1试验患者入组从2020年2月21日开始,到2020年4月19日结束。共60个试验参与单位和13个分支机构,具体如下:美国(45个)、丹麦(8个)、英国(5个)、希腊(4个)、德国(3个)、韩国(2个)、墨西哥(2个)、西班牙(2个)、日本(1个)和新加坡(1个)。符合入组条件的患者以1:1的比例随机分组,分别接受瑞德西韦或安慰剂治疗。我们根据患者入组地点和疾病严重程度对患者进行分层(有关分层标准的详细信息,请参见补充附录,该补充附录与全文可在NEJM.org获取)

第1天静脉输注瑞德西韦200 mg负荷剂量,之后从第2天至第10天每天静脉输注100 mg维持剂量,或直至患者出院或死亡为止。安慰剂与研究性药物给药时间表和体积相匹配。由于欧洲和欧洲之外一部分研究机构缺乏匹配的安慰剂,所以这些单位使用了生理盐水。我们用不透明的袋子将输液容器和输液管包裹,以保证试验设盲状态。所有患者均按照试验参与医院的治疗标准接受支持治疗。如果医院有针对Covid-19其他治疗方法的书面规定或指南,则患者可以接受这些治疗方案。如果医院没有书面规定或指南,从第1天到第29天禁止给予其他试验性治疗药物或超适应证使用市售药物作为Covid-19针对性治疗药物(但不排除此类药物在参加试验之前可能被使用)

试验方案获得了各家参与单位的机构审查委员会批准(或由中心机构审查委员会批准),并由独立的数据和安全监察委员会进行监督。所有患者均签署知情同意书,如果患者无法签署知情同意书,则由其合法授权代表签署。关于试验设计、实施、监督以及分析的全部信息列于研究方案和统计分析计划中(可在NEJM.org获取)

试验流程

在患者住院期间,从第1天到第29天,我们每天均对患者进行评估。每天按照8分等级量表(后文介绍)和国家早期预警评分(National Early Warning Score)对患者的病情进行记录[11,12]。从第一天开始,我们便记录所有的严重不良事件和代表事件严重程度升级的3级或4级不良事件,并记录所有2级及以上级别的可疑药物相关超敏反应。(关于试验流程的完整介绍请参阅补充附录。)

统计学分析

主要分析是采用分层对数秩检验对瑞德西韦与安慰剂的恢复时间进行比较,并按疾病严重程度进行分层(关于统计学分析计划的更多详情,请参见补充附录。)

主要结局指标是恢复时间,其定义为入组后28天内病情恢复的第一天,此时患者需符合8分等级量表的第1、2或3分标准。等级量表如下所示:1,未住院,活动不受限制;2,未住院,活动受限制,需要居家吸氧或两者兼而有之;3,住院,不需要吸氧,并且不需要治疗(为了控制传染延迟出院而采取此方法);4,住院,不需要吸氧,但需要持续治疗(Covid-19相关或其他疾病);5,住院,需要任何形式的氧气支持;6,住院,需要无创通气或高流量吸氧;7,住院,接受有创机械通气或体外膜氧合(ECMO)治疗;8,死亡。

其他结局包括入组后14和28天的死亡率以及试验期间发生的3级和4级不良事件和严重不良事件。我们分析计划中预先设定亚组,亚组的设定系根据性别、疾病严重程度(用于分层并根据入组时的等级量表确定),年龄(18至39岁,40至64岁或65岁及以上)以及随机分组前的症状持续时间(≤10天或> 10天)(关于试验方法的更多信息,请参阅研究方案)

我们最初将主要结局设定为第15天瑞德西韦组与安慰剂组患者的临床病情差异,临床病情根据8分等级量表判断。在更改主要结局之后,原先的主要结局变更为次要结局。该项变更是由本项试验的统计学家于2020年3月22日提出的,他们不了解治疗分组情况,也不了解结局数据。当提议进行此更改时,已有72例患者入组,尚无中期分析数据。试验方案的修正于2020年4月2日完成,此时我们未获得任何试验结局数据,也未获得任何中期分析数据。我们根据试验以外的信息变化而决定变更主要结局;这些外部信息表明Covid-19病程可能比之前认为的要长得多。

2020年4月27日,数据和安全监察委员会审核了结果。我们最初计划该项评估属于中期分析。由于患者入组速度很快,在此次数据审核时患者入组已经完成,但随访仍在进行中。数据和安全监察委员会的报告基于2020年4月22日数据收集截止日期,此时总共记录了482例患者恢复(超出了该试验所需的预计恢复例数),并有81例死亡。当时,数据和安全监察委员会建议将主要结局的初步分析报告和锁定的安全报告中的死亡率数据提交给国立过敏和传染病研究所(NIAID)的试验小组成员。这些结果随后得以公开;如果患者需要(例如病情恶化),主治医师可以要求获知尚未完成29天治疗患者的分组信息,并且允许安慰剂组中的患者接受瑞德西韦治疗。本报告总结了这项正在进行的试验的初步结果。

结果


患者

1107例患者接受了入组资格评估,其中1063例接受了随机分组。瑞德西韦有541例患者,安慰剂组为522例(图1)。在分配至接受瑞德西韦治疗的患者中,有531例患者(98.2%)接受了指定治疗。49例患者在第10天之前停止接受瑞德西韦治疗,原因是患者出现死亡之外的不良事件或严重不良事件(36例患者)或患者退出试验(13例)。在分配至安慰剂组患者中,有518例患者(99.2%)接受了安慰剂治疗。53例患者在第10天之前停止接受安慰剂治疗,原因是患者出现死亡之外的不良事件或严重不良事件(36例患者)或患者退出试验(15例),或者是因为发现该患者不符合试验入组资格(2例)

截至2020年4月28日,瑞德西韦组和安慰剂组分别共计391例和340例患者完成了为期29天的试验、已恢复或死亡。瑞德西韦组和安慰剂组分别有8例和9例患者在试验的第29天之前退出试验。两组分别有132例患者和169例患者尚未恢复并且尚未完成第29天随访。分析群体包括1059例患者,他们至少有一些基线后的数据可供分析(瑞德西韦组为538例,安慰剂组为521例)。1063例患者中有4例患者在数据库锁定时缺少基线后数据,因而被排除在主要分析之外。

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图1. 患者入组与随机化。

患者平均年龄为58.9岁,男性占64.3%(表1)。根据试验期间Covid-19流行病学的发展,北美招募了79.8%的患者,欧洲为15.3%,亚洲为4.9%(表S1)。总体而言,53.2%的患者为白种人,20.6%为黑种人,12.6%为亚裔,另有13.6%的患者判定为其他族裔或者未报告。249例患者(23.4%)为西班牙裔或拉丁裔。试验入组时,大多数患者患有预先设定的合并症中的一种(27.0%)或两种或两种以上(52.1%),最常见的是高血压(49.6%),肥胖(37.0%)和2型糖尿病(29.7%)

表1. 基线时人口统计学特征与临床特征*。

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* 加减值表示平均值±标准差。由于舍入,百分比相加可能不等于100。IQR表示四分位间距。基线特征完整列表可在补充附录获取。
† 种族和民族由患者报告。其他种族和民族患者数量列于补充附录表S1。
‡ 截至2020年4月28日,15例患者缺少症状发作数据;133例患者缺少合并疾病数据;10例患者数据不完整。

从症状出现到随机分组之间的中位天数为9(四分位间距6~12)。根据补充附录中的定义,943例(88.7%)患者的病情判定为严重;共计272例(25.6%)患者符合等级量表中的7分标准,197例符合(18.5%)6分标准,421例(39.6%)符合5分标准,127例(11.9%)符合4分标准。46例(4.3%)患者缺少入组时的量表评分数据。瑞德西韦组和安慰剂组基线特征未见实质性失衡。

主要结局

瑞德西韦组患者恢复时间比安慰剂组短(瑞德西韦组中位数为11天,而安慰剂组为15天;恢复速度率比为1.32;95%置信区间[CI],1.12~1.55;P < 0.001;1059例患者[图2和表2])。对于基线时病情等级量表评分为5的患者(421例),恢复速度率比为1.47(95% CI,1.17~1.84);对于基线时病情等级量表评分为4的患者(127例)和基线评分为6的患者(197例),恢复速度率比估计值分别为1.38(95% CI,0.94~2.03)和1.20(95% CI,0.79~1.81)。入组时接受机械通气或ECMO的患者(基线病情等级量表评分为7;272例患者)的恢复速度率比为0.95(95% CI,0.64~1.42)

基线时病情等级量表评分与治疗交互作用的统计学检验未见显著性。将基线时病情等级量表评分作为分层变量对统计学分析进行调整,以评估这些变量对主要结局的总体影响(基线时每一评分类别中患者的百分比),这种分析得出了相似的治疗-效应估计值(恢复的率比1.31;95% CI,1.12~1.54;1017例患者)。补充附录表S2显示了基线时轻度至中度患者与严重患者的比较结果。在症状出现10天内接受随机分组的患者恢复速度率比为1.28(95% CI,1.05~1.57;664例患者),而在症状出现10天后接受随机分组的患者恢复速度率比为1.38(95% CI,1.05~1.81;380例患者)(图3)

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图2. 累计恢复患者的Kaplan–Meier估计值。
图A,总体患者;图B,基线时量表评分为4的患者(未吸氧);图C,基线评分为5的患者(吸氧);图D,基线评分为6的患者(高流量吸氧或无创机械通气);图E,基线评分为7的患者(接受机械通气或ECMO)。

表2. 意向性治疗人群总体结局以及不同量表评分患者结局。

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* P值和置信区间未经过多重比较调整。NE表示无法估计。
† 采用分层Cox模型计算恢复速度率比和危险比;采用分层对数秩检验计算这些比值的P值。恢复速度率比大于1表示瑞德西韦有效;危险比小于1表示瑞德西韦有效。
‡ 第15天的量表评分是该患者在此前日期的量表评分中最差的结果。在瑞德西韦组中,103例患者在数据库锁定时缺少第15天就诊时的量表评分(病情轻度至中度者11例,病情严重者92例)。在安慰剂组中,有109例患者在数据库锁定时缺少第15天就诊时量表评分(病情轻度至中度者12例,病情严重者97例)。两例患者在随机分组后15天死亡,被纳入量表评分分析中,但在第14天的死亡率估计中未计算在内。等级量表如下所示:1,未住院,活动不受限制;2,未住院,活动受限制,需要居家吸氧或两者兼而有之;3,住院,不需要吸氧,并且不需要治疗(为了控制传染延迟出院而采取此方法);4,住院,不需要吸氧,但需要持续治疗(Covid-19相关或其他疾病);5,住院,需要任何形式的氧气支持;6,住院,需要无创通气或高流量吸氧;7,住院,接受有创机械通气或体外膜氧合(ECMO)治疗;8,死亡。我们使用比例优势模型计算比值比和P值。比值比大于1表示瑞德西韦有效。

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图3. 不同亚组的恢复时间。
置信区间宽度未经多重比较调整,因此无法推断治疗效果。种族和民族由患者自行报告。

关键的次要结局

根据第15天随访时的比例模型,瑞德西韦组患者获得病情量表评分改善的概率高于安慰剂组(改善的比值比为1.50;95% CI,1.18~1.91;P=0.001;844例患者)(表2和图S5)。瑞德西韦组的死亡率在数值上低于安慰剂组,但差异不显著(死亡风险比为0.70;95% CI为0.47~1.04;1059例患者)。利用Kaplan-Meier曲线对瑞德西韦组和安慰剂组的14天死亡率进行估计,两组分别为7.1%和11.9%(表2)。鉴于仍有大量患者尚未完成第29天随访,因此初步分析未报告Kaplan–Meier估计的28天死亡率。根据基线时病情量表评分进行调整,分析结果表明死亡危险比为0.74(95% CI,0.50~1.10)

安全性结局

瑞德西韦组和安慰剂组分别有114例(21.1%)和141例(27.0%)发生严重不良事件(表S3);其中4例事件(每组2例)被研究人员判定为与瑞德西韦或安慰剂有关。瑞德西韦组出现28例呼吸衰竭的严重不良事件(占患者的5.2%),安慰剂组有42例(占患者的8.0%)。安慰剂组出现急性呼吸衰竭、低血压、病毒性肺炎和急性肾损伤的比例略高于瑞德西韦组。根据研究单位的判断,所有死亡病例均与治疗分组无关。

瑞德西韦组有156例患者(28.8%)发生了3级或4级不良事件,安慰剂组有172例(33.0%)发生了3级或4级不良事件(表S4)。瑞德西韦组最常见不良事件包括贫血或血红蛋白降低(43例[7.9%],安慰剂组为47例[9.0%]),急性肾损伤、肾小球滤过率估计值降低或肌酐清除率降低或血肌酐水平升高(40例[7.4%],安慰剂组为38例[7.3%]);发热(27例事件[5.0%],安慰剂组为17例[3.3%]);高血糖或血糖水平升高(22例[4.1%],安慰剂组为17例[3.3%]);丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平升高或二者均升高(22例事件[4.1%],而安慰剂组为31例事件[5.9%])。除此之外,瑞德西韦组和安慰剂组不良事件发生率没有显著差异。 

讨论


本试验的初步结果提示,在Covid-19住院患者治疗中,10天疗程的瑞德西韦治疗优于安慰剂。在至恢复的天数(中位数,11天 vs. 15天;恢复率比,1.32[95% CI,1.12~1.55])和第15日时根据等级量表评分的恢复(比值比,1.50;95% CI,1.18~1.91)方面,可以观察到这种益处。虽然试验当时仍在进行,但数据和安全监察委员会建议将结果向NIAID试验团队成员揭盲,随后试验团队成员决定将结果公开。鉴于瑞德西韦研究结果的重要性,这些发现被认为对仍在参与试验的患者以及那些可能受益于瑞德西韦治疗的本试验以外患者的治疗具有迫切意义。

这种益处在基线等级量表评分为5分(需要吸氧)的患者中最为明显,这一结果极有可能是由于此类患者的样本量较大(因为治疗与基线等级量表评分的交互作用检验并不显著)。基线等级量表评分4分(未接受吸氧)、6分(接受高流量吸氧)和7分(接受ECMO或机械通气)的置信区间较宽。我们注意到,7分患者的中位恢复时间无法估计,这提示随访时间可能太短,无法评估这一亚组。在全部队列完成28天的随访后,将进行更多的结局(例如至等级量表评分改善1或2分的时间)分析,这可能为这一关键亚组的治疗提供额外信息。我们的研究结果强调了在肺部疾病发展到需要机械通气之前识别Covid-19病例并开始抗病毒治疗的必要性。

应当将我们试验的结果与中国纳入237例患者(瑞德西韦组158例和安慰剂组79例)的一项随机试验结果进行比较[13]。在中国的试验中,在瑞德西韦组和对照组中,至临床改善时间(定义为至等级量表评分改善2分的时间)分别为21.0天(95% CI,13.0~28.0)和23.0天(95% CI,15.0~28.0),临床改善风险比为1.23(95% CI,0.87~1.75)。该试验使用6分等级量表,第14日时等级量表评分改善的合并比值比为1.25(95% CI,0.76~2.04)。该试验未能完成全部受试者入组(由于疫情结束),统计学功效低于本试验(由于样本量较小和2:1随机分组),未能证明瑞德西韦有任何统计上显著的临床获益。

本试验主要结局在2020年4月2日的试验方案第3版中进行了更改,从第15日8分等级量表评分的比较变为截至第29日至恢复时间的比较。在2020年2月设计本试验时,对Covid-19自然临床病程知之甚少。最新数据提示,Covid-19病程比以前所知更长,这引起了对第15日单次评估是否会遗漏第15日后结局差异的担心。该修订是在2020年3月22日,由不知晓治疗分组并且不知晓结局数据的试验统计学家提出的;当提出这一修改时,研究已纳入72例患者。虽然对已充分了解的疾病而言,主要结局改变并不常见,但人们认识到,在某些试验中,例如涉及不甚了解的疾病的试验,根据情况,可能需要改变结局的评估方式,或者可能需要不同的结局指标[14]。最初的主要结局成为关键次要终点。最后,在瑞德西韦组和安慰剂组之间,主要终点和关键次要终点的结果都有显著差异。

这次试验遇到了许多挑战。本试验是在出行受限时期进行的,医院也限制非必要人员进入,培训、研究中心启动访视和监查访视通常是远程进行的。研究人员经常被分配其他临床工作,而部分研究人员患病使研究资源紧张。许多研究中心没有足够个人防护设备和与试验有关的用品,例如拭子。然而,研究团队积极地寻找创造性的解决方案来克服这些挑战。

美国食品药品管理局已批准了瑞德西韦的紧急使用授权,用于治疗重症Covid-19成人和儿童患者。我们的初步报告旨在为考虑使用瑞德西韦的临床医师提供信息。我们正在等待纳入的最后1063例患者的最后访视、数据录入、监查和数据锁定,之后将提供更新的结果。为确保报告结果的准确度,我们评估了从2020年5月18日起的现有数据的主要结局、关键次要结局和死亡结果。结果与本文结果部分中报告的结果相似。我们必须对整个试验人群进行全面的统计学分析,以充分了解本试验中的瑞德西韦疗效。

这些初步研究结果支持需要吸氧治疗的Covid-19住院患者使用瑞德西韦。然而,考虑到虽然使用了瑞德西韦,但死亡率仍很高,很明显,仅用抗病毒药物治疗是不够的。未来的策略应评估抗病毒药物与其他治疗方法联合使用或者多种抗病毒药物的联合使用,以继续改善Covid-19患者结局。


参考文献

1. Helmy YA, Fawzy M, Elaswad A, Sobieh A, Kenney SP, Shehata AA. The COVID-19 pandemic: a comprehensive review of taxonomy, genetics, epidemiology, diagnosis, treatment, and control. J Clin Med 2020;9(4):E1225-E1225.

2. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med 2020;382:1787-1799.

3. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2020;3(4):e208857-e208857.

4. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 2020;11:222-222.

5. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. mBio 2018;9(2):e00221-18-e00221-18.

6. Brown AJ, Won JJ, Graham RL, et al. Broad spectrum antiviral remdesivir inhibits human endemic and zoonotic deltacoronaviruses with a highly divergent RNA dependent RNA polymerase. Antiviral Res 2019;169:104541-104541.

7. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 2017;9:eaal3653-eaal3653.

8. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020;30:269-271.

9. de Wit E, Rasmussen AL, Falzarano D, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) causes transient lower respiratory tract infection in rhesus macaques. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:16598-16603.

10. de Wit E, Feldmann F, Cronin J, et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2020;117:6771-6776.

11. Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2. 2017 (https://www.rcplondon.ac.uk/projects/outputs/national-early-warning-score-news-2.).

12. King JC, Beigel JH, Ison MG, et al. Clinical development of therapeutic agents for hospitalized patients with influenza: challenges and innovations. Open Forum Infect Dis 2019;6:ofz137-ofz137.

13. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020;395:1569-1578.

14. The CONSORT Group. 3b. Changes to trial design (http://www.consort-statement.org/consort-2010.).




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