多面CCR5:HIV进入细胞的门把手,中风康复的绊脚石-资讯-知识分子

多面CCR5:HIV进入细胞的门把手,中风康复的绊脚石

2019/02/24
导读
作为一种免疫因子的受体,CCR5其实是一个“多面手”

图源:www.ebi.ac.uk

 

撰文 | 计永胜

责编 | 陈晓雪

 


2018年底的“基因编辑婴儿诞生”事件让大众认识了CCR5(C-C趋化因子受体),它可以帮助HIV病毒侵入人体细胞。作为一种免疫因子的受体,CCR5其实是一个“多面手”,例如抑制CCR5可以增加小鼠大脑海马体-皮质神经的可塑性,提升学习能力和记忆力[1]。最近,由加州大学洛杉矶分校教授 S. Thomas Carmichael领衔的研究团队发现,CCR5还可以作为治疗靶点加速中风(Stroke)和创伤性脑损伤(Traumatic Brain Injury,TBI)的康复进程 [2]。该研究于2月21日发表在《细胞》杂志(图1)


图1. 阻断CCR5可以提升中风和创伤性脑损伤的康复进程。(图源:Mary T. Joy et al, Cell176, 1143–1157, Feb 21, 2019)

 

中风和创伤性脑损伤是致瘫致残的主要诱因。以中风为例,约有50-60%的患者会发生运动障碍。在中风发生后几小时内,运用组织纤溶酶原激活剂(TPA)进行抗凝血治疗可降低大脑损伤,但迄今仍没有帮助中风患者康复的有效药物。


“这(CCR5)是第一个真正可提升中风患者康复进程的分子靶点。”约翰霍普金斯大学医学院神经生物学家Argye Hillis接受《科学》杂志采访时说 [3]


早在2016年,就有研究阐明降低健康小鼠的CCR5水平能增强小鼠的记忆形成和学习能力。在本研究中,研究人员发现,与健康小鼠的CCR5表达在小胶质细胞(大脑的免疫细胞之一)不同,中风小鼠的CCR5在神经细胞的表达水平提高。而特异性降低CCR5在神经细胞的表达后,中风小鼠的运动能力从第1周开始就得到明显改善,并在整个实验过程(9周)一直优于对照组。


马拉维诺(Maraviroc)是经FDA批准的 CCR5 选择性拮抗剂,用于成人HIV感染者抵抗逆转录病毒增殖。研究人员用马拉维诺对小鼠中风进行治疗后发现,不管是持续用药还是患病后一个月的短期用药均有助于小鼠运动能力的恢复。同时,马拉维诺对小鼠慢性中风康复也有良好的促进效果。


相比于中风,创伤性脑损伤不仅引起运动失调,还会影响学习和记忆能力。研究人员降低了创伤性脑损伤小鼠的大脑海马特定区域的 CCR5 水平,发现小鼠的认知和学习能力得到显著提升。运用马拉维诺阻断 CCR5 后收到相似的效果。


那么,CCR5产生这种效果的具体机理是什么呢?该研究发现,降低 CCR5 水平可以在中风后一周内提高大脑运动前皮质区(pre-motor cortex)神经树突小棘的数量,增强神经轴突向对侧皮质投影,修复神经环路的联接。同时,CCR5水平降低可以下调大脑中风部位附近的星形胶质细胞的活化水平,抑制外周巨噬细胞等炎性细胞向中风缺血部位的募集,为神经修复建立温和的环境。


图2. 携带CCR5-Δ32的中分患者1年后的认知水平优于非携带者。(图源:Mary T. Joy et al, Cell176, 1143–1157, Feb 21, 2019)


已有的研究显示,人群中存在 CCR5 基因突变(CCR5-Δ32)的个体,他们可以抵抗HIV的感染。在本研究中,科学家发现携带 CCR5-Δ32 的中风患者患病一年后在记忆力、语言能力和专注力等认知方面要比 CCR5-Δ32 非携带患者表现优异(图2)


“CCR5在人的中风康复过程的机制尚未清楚。在健康人中,CCR5基因是‘停止’信号的发出者。它能使神经细胞只接收并保持唯一的记忆信号,从而帮助人记忆和学习。”论文通讯作者 S. Thomas Carmichael 接受《科学美国人》采访时表示 [4],“但是,在中风或脑损伤后,如果CCR5仍持续发出‘停止’信号,它可能会降低大脑重新建立神经联接和修复损伤的能力。”


当前对中风患者的治疗主要依赖于物理方法,比如康复训练。该研究为寻找药物改善中风患者康复进程提供了新的方向。“中风发生短时间内可以用组织纤溶酶原激活剂(TPA)进行治疗。我们一直希望中风康复过程中也有类似的药物疗法,不管怎样,这项研究给我们带来了希望。”未参与该研究的渥太华大学教授 Dale Corbett 评价说 [3]

 


作者简介

计永胜为《知识分子》特约撰稿人,威斯康星医学院癌症中心博士后,现就职于安徽医科大学基础医学院。


主要参考文献:

[1] Zhou, M., Greenhill, S., Huang, S. et al. (2016). CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. Elife 5.

[2] Mary T. Joy, Einor Ben Assayag, Dalia Shabashov-Stone. et al. (2019) CCR5 Is a TherapeuticTarget for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury. Cell. 176,1143–1157. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.044

[3] Kelly Servick, HIV drug could improve recovery after stroke, https://www.sciencemag.org/news

[4] Karen Weintraub, Gene in Infamous Experiment on Embryos Pointsto New Stroke Treatment. www.scientificamerican.com


制版编辑 | 皮皮鱼


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