刘小乐:如何实现癌症的精准化、个性化治疗?-深度-知识分子

刘小乐:如何实现癌症的精准化、个性化治疗?

2018/07/11
导读
非常感谢潘院士的介绍,还有墨子沙龙给我这样一个机会,跟大家一起交流。




讲者 | 刘小乐


      


非常感谢潘院士的介绍,还有墨子沙龙给我这样一个机会,跟大家一起交流我们现在做的科研工作。先做一下具体的科普,2015年的时候,当时世界上的统计是每有六个人去世,其中就有一个死于癌症。而现在在发达国家,这本书写的是每三个人就有一个人得癌症,所以癌症会是一个很大的问题。



在七十年代的时候,美国曾经有一个计划叫“向癌症挑战”(The Waron Cancer),这个当时是尼克松总统发动起来的,这也是我们Dana-Farber的创始人,Sidney Farber联合Mary Lasker鼓动Richard Nixon有这个想法。


Sidney Farber是我们研究院的创始人,他最开始是用化疗来治疗癌症的,是给小孩治白血病的。但那个时候大家觉得我们只要花足够多的钱和精力,就会马上治愈癌症。只是那个时候大家对癌症的机制并不了解,有点像还在学牛顿力学,就想做一个原子弹一样,其实结果并不是非常成功。


那么在过去这些年,传统的治疗癌症的办法主要是做手术来切,用化疗毒死癌症细胞或者用放疗烧死癌细胞。但是这个都不是非常好用。在九十年代之后,开始有靶向药物。



现在这些年做精准医疗,主要是如果一个病人到了一个手术的地方,或者是癌症医院,他已经被确诊得了癌症,我们就从他的肿瘤里面提出来一些组织,把里面的DNA拿去测序,现在国内也有很多这样的公司。


在我们Dana-Farber癌症研究所,每个癌症病人到这里只要确诊了,他的第一个DNA测序都是免费的,我们有慈善机构给他们捐钱,让我们来做。目的就是说如果我们能够找到某一些基因,发现它有一些特异的变异,也许那个变异的基因正好可以用一个药,把这个基因的功能抑制住,这样可以给病人找到一个靶向药物,它只杀死癌症细胞,而不杀伤正常细胞。


病人在做这种测序的时候,他的期望值非常高的,希望马上得到一个药就治愈了。但是实际上大部分测序的这些变异的数据,现在没有办法找到一个特用的给这个变异的药。即使能够找到药,现有很多的靶向药病人可以吃上几个月或者一两年,可能就产生抗药性。对于一些变异非常多的肿瘤,比如说黑色素皮肤瘤,是因为紫外线照射,还有比如说肺癌是因为吸烟、环境污染造成的,它的变异就比较多。如果我们用一个靶向药物,针对某一个变异的话,其他的变异就很容易产生抗药性。所以对于这种多变异的肿瘤,其实原先的治疗办法并不是很好。


每年《科学》杂志到年底的时候,它就排一下过去这一年,科学里面的十大发现。2013年的时候排出来的十大发现,第一个就是癌症免疫治疗。


我们给大家看看癌症免疫治疗大概是怎么回事。我们正常的血液里面,不只是红血球给大家输送养料和氧气,还有很多的免疫细胞,包括T细胞、B细胞,这些细胞表面都有一个受体。大家可以想像一下免疫细胞,免疫细胞相当于我们体内的哨兵,它通过表面的受体能够看出哪些东西是我自己和不是我自己的。


其实我们体内所有在血液里面循环的T细胞和B细胞,都是不识别自己的,因为识别自己就叫自身免疫了。它们应该识别的都是外源来的东西,比如细菌感染、病毒感染,它就觉得这个不是我,就知道这是坏人把它打死。


举个例子,正常的细胞像良民一样,表面上都有一种特别的受体,会把自己一些降解的正常蛋白放到细胞表面上来,让我们的免疫哨兵检查,你看我这些都是正常的,我们的哨兵看这都是没事,挺好。


如果外界来了一个细菌或者病毒,它感染了这个细胞之后,这个细胞里面就会放出来一些长的非常不一样的东西,我们的T细胞和B细胞很快就识别出来这是一个坏人,想办法杀死。



肿瘤的细胞因为DNA是有变异的,也会产生一些蛋白,跟原来正常的人类细胞的蛋白不一样,这时候也会给哨兵识别出来。那么这个时候,T细胞和B细胞,就要想办法把它给杀死了。只是肿瘤细胞非常狡猾,它们学会了一个特别的办法,大家看它在这个地方,就专门有一个办法能放出一些东西来,我们大家可以想像这是什么呢?就是它掏出来一个茅台,把哨兵给灌醉了。


所以很多时候我们把肿瘤拿来切片的话,就会发现其实免疫细胞就在肿瘤的旁边,但是它却不去杀死肿瘤细胞。现在最常见的这些抗体抑制剂的药,是一个抗体药,它主要是把T细胞和肿瘤细胞中间的可能传递的信号堵住了,相当于是拿一盆冷水,把哨兵给浇醒了。它就会赶快看看我身边的细胞怎么回事,就发现这是一个癌症细胞,跟正常的细胞非常不一样,于是就会把它杀死。


这个药非常好的一点,就是我们以前最难治的癌症,也就是变异越多的癌症,其实长的越跟正常细胞差得远,最容易被我们的T细胞识别出来,把它给杀死,所以最难治的癌症其实现在是最好治的,比如说黑色素皮肤瘤还有肺癌。美国原来的总统吉米·卡特就是得了黑色素皮肤瘤,本来以为是没有希望了,是已经扩散了的癌症,但是用了现在这个免疫检查点抑制剂彻底治好了,再一看一点都没有了。


癌症免疫是可以把病人彻底治好的,而且一个非常可喜的消息是,这是美国施贵宝公司当时做的一个PD-1的抗体,昨天我们刚刚得到信息,中国的CFDA已经把它正式批了临床药检,现在可以在中国病人身上用了。以前病人都是要到香港或者美国买这个药,现在在中国(内地)就可以批示了。


只是这个还不能解决所有的问题,只有少部分病人从这个药获益。比如在恶黑(色素瘤)里面,现在大概是50%到60%病人做的很好,在肺癌里面可能只有20%,其他很多癌症还没有试过,可能会更低。所以非常重要的一个问题,在病人没有用这个药以前,我们能不能预测出来他到底会不会对这个抗体药有反应,能不能获益。现在大家也知道可能的一些生物标志物,有这么几个。


第一个想知道肿瘤里面T细胞到底多不多?肿瘤里面哨兵多,这个可能会起到杀伤作用,如果哨兵都没有来上班,它根本无法识别这个癌细胞和别的长的不一样。


第二个是哨兵的多样性多不多,因为每一个T细胞,它有一个单独的受体,它识别的东西都是不一样的。比如有一个是专门识别病毒的,那个是识别细菌的,每一个识别的东西不一样,所以身体血液里面的T细胞,多样性要高才好。我们年轻的时候尤其青春期的时候,体内的T细胞多样性是非常高的,但是人随着越来越老,T细胞多样性越来越少了。所以你到老的时候,身体里应该识别肿瘤变异的T细胞都死了,就算来了肿瘤也不能识别,这样免疫药物就不会让病人真正获益,所以T细胞的多样性也是非常重要的。


第三个是肿瘤里面变异到底多不多,我们刚才说起过,T细胞要能识别出肿瘤细胞跟正常细胞是不一样的,就是说越有变异越能识别出来,所以肿瘤的变异越多越好,更容易识别出来,病人就更容易从这个药获益。


还有一个就是PD-L1的水平,可以想象它就是癌症细胞掏出来的茅台。如果能看到茅台的瓶子,就是说如果肿瘤里面还能看到茅台的迹象,就说明这个哨兵还曾经试过去杀癌症细胞。如果连瓶子也没看到,估计它根本什么都没看见,那么现在的癌症免疫药物可能对病人不会有获益。那么还有没有其他更好的,或者是相关的一些生物标记物呢?


我今年在美国,这是一年一度的美国癌症研究大会,大概每年有两万多人参加的会议上,我们就讲了相关工作。现在肿瘤的RNA的测序和基因表达的测序可以做的非常便宜,在美国大概300美金可以做一个,在中国我觉得两三千美金也可以做一个。



大家想象癌症切出来的那一块里面,大个的圆的这个就是癌症的细胞,肿瘤里面不都只是癌症的细胞,还有一些正常的组织、间歇性的细胞、毛细血管啊,还有很多带着芽芽的这些,这些都是免疫细胞。我们发现在肿瘤里面,如果我做了一个整块肿瘤的RNA基因表达的测序,我们就可以通过计算的算法,算出来这个里面T细胞有多少、B细胞有多少、巨噬细胞有多少,可以用算法算出来。这个有什么用?



这是我们另外的算法,我们发现病人可能在两种情况,现在的免疫抗体药对它不是特别管用。一种情况是T细胞已经浸润到肿瘤里面来了,就是说T细胞已经在肿瘤里头今天来上班了,哨兵就在肿瘤里面了,但是可能它喝太醉了。你想一个人喝的醉醺醺的时候,稍微有点头晕,你一泼冰水就醒了重新干活了。但是如果醉的都躺在地上了,踢都踢不起来的话,你浇冷水仍然起不来。所以实际上T细胞到底多么麻痹多么醉,这个实际上在肿瘤里面是很重要的。我们也可以通过RNA基因的表达把它算出来,我们就发现那些非常麻痹的T细胞,恐怕现在免疫治疗不会效果非常好。


还有另外一种可能,叫做免疫冷的肿瘤,就是说T细胞压根进不了肿瘤里面去。这是什么情况呢?大家可以想像如果哨兵特别不喜欢臭鼬的味道,它就不想去了。那么我们在肿瘤里面发现另外一些细胞,它们如果在那的话,T细胞就不愿意往里头进,这时候肿瘤可能就会变成冷肿瘤。免疫细胞如果进不去的话,里面又有变异,它就识别不出来了。那其他的这种类似臭鼬的细胞,我们也可以通过基因表达测序的数据算出来的。


我们这个算法最近刚刚被Nature Medicine给接收了,就是说如果病人能够在用药以前做一个RNA的测序,我们是不是可以算出来它的T细胞有多少累死了,或者是不是有其他的细胞影响T细胞进不去,能够在病人治疗以前有一个预测作用。


除了刚才我们说的免疫检查点抑制剂以外,最近还有一些新的免疫治疗的办法。一个叫CAR—T,它是从病人的血液里面提出来T细胞,然后在T细胞里面用基因工程的办法植入新的基因,这个新的基因表达出蛋白以后,它就表达在细胞表面上一个新的蛋白,这个蛋白是专门识别癌症细胞。

这个时候就像在体外养上一个特种部队,很多很多这样的T细胞,重新把这个T细胞打到病人血液里,特种部队就到身体各个部分去找哪个是癌症细胞,识别以后把它杀死。这个实际上在美国也是有临床实验已经通过了的,大家可以想像这个里面最技术性的难点是什么?最难的是什么基因放到细胞里面,它就对肿瘤有特异性的识别,这个实际上是可以算的。能够做的比较好的现在是做淋巴癌,实体瘤实际上做得并不是特别好。怎么找到肿瘤特异性的一个受体放到细胞里,这是一个很大的问题。


最近有一个新的疗法,叫做新抗原的癌症疫苗,一般的疫苗是用来预防的,但是现在在临床里面用的癌症疫苗,都是治疗性的,病人已经知道得了癌症了,这个怎么做呢?


把一个肿瘤从身体里取出来以后,经过DNA的测序,看看它到底有哪些变异的基因,然后通过计算算出来有哪些变异的东西,会让细胞放到细胞表面上来,被我们的T细胞所识别。这样的话,我们就可以做一个管,里面都是这些肿瘤里特异的变异的序列,然后把整个混合在一起的病人自己肿瘤里面出现的这些变异,可以是RNA也可以是蛋白,把它打到病人体内,可以活化病人血里面专门识别这些变异的T细胞或者B细胞。就是说比如人身体里这个地方有肿瘤,但T细胞可能不够用。如果你在其他的地方,打进了这个抗原,那身体里其他的T细胞就识别出这是坏人。T细胞一旦被激活以后,它还会在体内有扩增,在身体里面循环,就专门找到那些肿瘤细胞,把它杀死。


大家知道这个部分里面,技术性最难的是什么吗?主要是算出来所有这些变异的东西,哪些会让我们身体里面的T细胞激活,这个部分也是计算机算法的问题。刚才这两个问题,我们现在都在科研里面积极进行,我们怎么能够根据病人肿瘤的变异,专门找到一些会产生免疫反应的受体,或者是变异的序列,能够激活T细胞。这是现在免疫主要的治疗办法。


还有什么办法可以提高现在免疫反应用药的机制呢?我们其实相信针对每个病人都是不一样的,我们刚才说病人肿瘤里面有免疫细胞,有热肿瘤、冷肿瘤,T细胞能不能进得去?有没有喝醉?这需要肿瘤测序。同时我们也发现可能针对不同的病人,应该根据它(的情况)用一个特异复方的治疗,比如两个药或者三个药一起下,现在免疫的这种治疗上,大家也开始两三个药一起用。想要解决这个问题,我们需要看看细菌里面的免疫系统。


我们人是一个多细胞的系统,我们的免疫系统里面有B细胞、T细胞、巨噬细胞等等,可以想像是一个超级大国的防御系统,海陆空什么都有,还有特种兵。但是一个细菌,细菌是一个单细胞的生物,它就很土了,它还能有免疫系统吗?实际上细菌还真就有免疫系统。这个系统最先发现的是Jennifer Doudna(詹妮弗·杜德纳)实验室。



我们这里面就是一个细菌,外面有一个病毒,大家知道病毒一般要感染一个细菌,就会把它自己的DNA注入到细菌里面,它就把细菌里面整个系统劫持掉了,为了做更多的病毒感染其他的细菌。但是假如这个细菌被感染以后没死活下来了,它就说我得记着,这个是坏人,下次再来我就记住了。


它就在病毒里找一个特异性的序列,细菌的DNA的序列里有一块区间,可以想像是细菌自己的警察局,警察局里有很多坏人的照片,这是它小的时候坏人来记的一份,大一点的时候又来了一个坏人又记住了,就是最新的坏人照片总是存档放在最上面,老的坏人放在底下。


警察局里每天还做蛋白,叫做CAS。这个CAS蛋白每天都过来上班,它就说我来报道。然后警察局跟它说你去警察局档案里面拿相片去,这就拿了一个相片。这个警察都会在细菌里走来走去,什么时候这个病毒再过来侵染的时候,有了这个序列的DNA,因为跟相片长的像,这个哨兵就知道我得把这个切了,这是坏人。所以这个就是细菌里面的免疫系统。


大家再看,CAS是一个蛋白,CRISPR是一个RNA,就是相片。我们同事张锋就说这个好,细菌里有这么好的系统,如果我们把它引入到人体的话,那咱也可以到人里面去切。

举个例子,如果我给一个序列,就是希特勒的序列。如果到人里面,我只要把这个CAS蛋白引入,然后把CRISPR这个相片RNA也引入,只要人的序列(跟希特勒的序列)长的一样,它就能够把DNA给切了。那你不是指哪打哪吗,你给它什么相片它就切哪。那全基因组里你就哪都可以切了,这个一下非常火,大家意识到这有很多的作用。



第一,如果我们把一个地方切了,正好这个地方是一个基因,把这个基因切断了,这个细胞想把断的这个头对起来,但是经常对不准,最后基因的功能就失活了,我们就把这个基因的功能给敲死了。


第二个,我们把这个切断之后,还给它另外一个序列,左边跟左边长得像,右边跟右边长得像,中间给它来一个别的,这个细胞就以为这是我原来有的序列,它就会用我们给它的序列来补,这样的话我做出来一个新的序列。


我上个周参加了一个基因编辑这方面的会,那里面就有咱们国内的科学家,现在在做抗生病的水稻或者不怕冷的猪,甚至可以拿蜥蜴做模板,再一点点改,改成恐龙,这些都可以做,这个就非常好,这个技术很有用。


我们现在用的办法不是一个基因一个基因敲除,我们全基因组来试着敲除。这叫CRISPR筛选技术,我们把几千万个细胞都养在盘子里混在一起,每个里面都引入CRISPR和CAS。CRISPR就是RNA的相片,CAS就是蛋白了。大家想几千万的细胞养在里面,我这里面只show了两个基因,实际上我们可以两万个基因同时做。


比如说我这里面一开始有一些细胞,咱们举个例子,就是放了斯大林的相片,它进去就切斯大林的基因去了,另外一些细胞里放的是华盛顿的基因相片,它进里面就把华盛顿的基因敲死了。一开始我们这里面有好几万个基因,好多好多的照片混合在一起。这些细胞养了两三个星期之后,我们不是来直接看这个细胞,而是说每个细胞把你手里的相片拿出来给我看,这个就是用高通量测序的办法测出来。


我们读相片,发现带着华盛顿相片的细胞在刚开始的时候有很多份,可是如果我们把华盛顿的基因敲了以后,养了两三个星期以后,怎么一测都没了?这说明华盛顿的基因非常重要,细胞里没有这个基因,细胞就死了,那么养了两三个星期之后测出来的细胞就没有它的相片了。但是还有一种可能,敲了斯大林基因的细胞,细胞都活得好开心,使劲生长。到最后的时候,有华盛顿(此处应为斯大林)相片细胞就会非常多,这就说明斯大林的基因对细胞并不怎么好,甚至抑制细胞的增长。

所以我们通过高通量测序去数,在刚开始做这个实验的时候,每个细胞里面总体上这些相片到底是谁是谁(有多少),两三个星期之后,再用高通量测序,再读这些相片的多少,我就能算出来它们所敲的基因,到底对细胞的生长是起到抑制的作用还是促进的作用。这个好处是我们所有的细胞都可以养在一个大盘里,最后靠高通量和计算的办法算出来,我们不需要一个基因一个基因去敲,就可以看它到底功能怎么样,一下子增加了我们发现新东西的有效性。


我们怎么拿来真正去用?第一个就是有一些肿瘤,是可以养在盘子里的,如果能在盘里养得起来的话,我们就可以通过CRISPR筛选的办法,找到哪一个基因到底对肿瘤有特异性的作用,真正可以找到一个好的癌症的靶点。这个我们在Dana-Farber有一个同事做出来过,就是一个小孩得了一个肉瘤,通过肿瘤测序没有找到好的药,但是他那个肿瘤切下来,就能在盘里养的起来,就做了CRISPR筛选,就可以找到一个新的靶点,正好有一个新药可以给他用。但是随便切一个肿瘤就可以在盘里养下来的还是很少的。


我们得癌症有两种可能,一种是因为基因变异导致癌症,就是致癌的基因突变了,就导致癌症了。但是还有一些是抑癌基因缺失了,抑癌基因本来是让癌症细胞别长那么快,就是抑制癌症生长的,但是这些基因如果缺失了,也会得癌症。现在癌症方面的靶向药,都是把激活的基因抑制住,没有办法把缺的基因补回来。


最常见的例子,比如P53基因缺失了,这个人就得了癌症,现在其实没有办法来治疗。最近因为有CRISPR筛选的技术,大家也在试着来找合成致死或协同致死这样一对一对的基因。


什么叫协同致死?就是说有两个基因,A和B,缺了A没有关系,缺了B也没有关系,但是AB都没有的话,这个细胞就死了。比如说正常细胞的时候,基因A和B都有,这个细胞活得很好。在癌症细胞里,可能抑癌的基因缺失了,这个时候就变成癌症了,细胞长的更快了。


如果它有一个协同致死的这样一个同伴,这个A基因如果是有药可以用的话,我们对这个A基因用了药之后,正常的细胞是没有关系的。因为我们刚才说了这两个之所以是一对,是因为A和B任何一个没有都没关系。所以如果我们用药的话,正常细胞还是很高兴的。但是癌症细胞因为抑癌基因已经缺失了,你再用药抑制了(它的协同基因),癌症细胞就有可能死掉。现在可以通过CRISPR筛选的办法,找到这样一对一对的基因,我们就可以专门治疗一些因为缺失抑癌基因导致癌症的患者,原来是没有药可用的,现在可能找到新的靶点给他们用。


我们还可以通过这个(CRISPR筛选)找到新的药物复方治疗的办法,我们最近做的另外一个相关科研,是在表观遗传学方面。表观遗传是什么呢?我想问问在座有多少人滑过雪?可能要坐缆车坐到最山顶上,山顶上可以有好多条路下来,最最山顶上,就像一个多能性的干细胞,就像胚胎干细胞这样,它有能力分化成下游的各个不同的组织和其他细胞。



但是如果你决定走一条山路下来,走到这你已经是脑子的细胞了,就不可能变成肌肉或者别的细胞。这个已经走到这了,就是血液细胞,可能最后分化成红血球、白血球,但是你肯定不是一个肝或者是一个肺。其实我们(每个细胞)的DNA都是一样的,可是多能干细胞在分化的过程中,它要知道我大概在哪,它每个下面的细胞,应该知道我继续往下分化,不能再往上走。那么(每个细胞的)DNA都是一样,可是细胞的表型很不一样,而且每个细胞记住我大概在哪,我是肌肉还是骨骼还是一个血(细胞),这个势能就是一个表观遗传。


我们现在在癌症测序的数据里面发现特别有趣的现象,凡是调控势能的表观遗传的基因,在癌症里面经常有一些变异。表观遗传的基因如果变异了,可以想像在雪山滑雪掉沟里了,出不来了,就乱了套了。所以现在很多制药厂也做关于表观遗传基因变异的一些抑制剂,很多大药厂都做了这样的药。但是这个药真正到临床领域用,好像效果不是特别好,因为一用好像很快就产生抗药性。大家可以想像调节势能的东西很难说,你说病人掉沟里了,我给它改邪归正,很容易没引对道没走正,所以不太好用。


我们最近也在做这种(研究),如果一个药产生抗药性比较快,怎么办呢?也可以用这种办法(CRISPR筛选),我把很多的细胞养在一起,把CRISPR(RNA照片)放进去,里面敲了不一样的基因。敲完之后,我就把癌症的药用上。我就看我敲了哪个基因有什么影响,测序的时候是测开始没加药的和后来加过药的细胞生长,看看它有什么区别。


我们就会发现有一些基因敲除了以后,它(癌细胞)会对这个药物的敏感性增加。还有一些基因把它敲掉了之后,它(癌细胞)会对这个药物的敏感性下降。我们全基因组的所有基因一个一个都可以看一遍,这样的话我就可以看出来哪个基因可能是抗药的机制,哪个基因如果跟第一个药一起用,可能让病人对药的敏感性更强,这个相当于找到了一个联合用药的办法,两个药一块儿下,没有让它有一个喘息之机可以产生抗药性。这样我们就可以在全基因组里一个一个基因去看,哪个基因可以跟原来的药有更好的联合用药的办法。


我们通过这个还可以看出来,全基因组里每个基因对现在的药到底敏感不敏感,它给我们很好的生物标志物,告诉我们哪些病人会从这个药获益。所以我们通过这个,可以看出这个药物有没有脱靶,它到底作用在哪个功能性的通路上,哪些其他的基因对现在的药起到促进或者抑制的作用。


最近我们也发现用CRISPR筛选的办法,也可以对免疫治疗有所预示。咱们说一下这种实验现在做的主要有三种。


第一个是在癌症细胞里面,我们直接给它加一些细胞毒素,这些毒素是T细胞一旦识别了肿瘤细胞以后(释放出来的),T细胞是怎么杀伤癌症的?实际上就是识别以后,在微环境里放出一些毒素。大家可以想象整个人体免疫系统像一个海陆空,最有效的应该是空军,最厉害。如果在癌症细胞里加一点细胞毒素,相当于我们的空军扔点炸弹轰炸一下,看看癌症细胞轰炸以后,会不会哪些基因由于缺失了,会对空军的轰炸更敏感或者更不敏感,这个我们可以全基因组试一下,哪个基因会对现在的空军轰炸更敏感或者更不敏感。



第二种实验把T细胞和癌症细胞养在同一个盘里头,空军除了能轰炸,还可以打枪,我直接把坏人和空军养在一起,看看到底哪个基因敲除了以后,它对T细胞的杀伤影响会比较大。


第三个办法,我们在癌症的细胞里边,放了现在的CRISPR,敲了一些不同的基因之后,就把这个细胞种在老鼠里面,这个老鼠里面不只是空军,不只是T细胞,还有陆海空全套的。我们就给老鼠打现在的抗体药,PD-1这些药,就想看看现在的癌症细胞里面,敲了哪些基因,就能让它对现在的抗体药反应更强或者更弱,我们就可以把整个基因组的基因一个个看,到底怎么能对现有的这些免疫抑制剂,能够起到促进或者抑制作用。通过这个不但能找到新的基因用药,我们也可以找到生物标志,就是说对原来这个病人,哪些基因对他免疫系统到底有哪些影响,我们可以通过这个,预测哪些肿瘤可以对现在的抗体药有效或者无效,这也是非常有用。


我们做一下总结,CRISPR筛选的技术是非常有用的。我们可以在癌症里面找到非常好的新的药物靶点,而且我们知道以前如果有一些抑癌基因,我们是没有办法用药的,现在就可以用合成致死的办法找到一些新的靶标来专门治这种癌症。第三个我们可以拿它来找一个生物标志物,知道哪些病人会对这个药获益。


一旦有一个药的时候,在制药的过程中,我们还能看出来它是不是有脱靶效应,到底是打击了癌症细胞的哪些细胞通路。还有就是说可能哪些基因可以调控细胞对现有的药的抗药机制。最后是希望能够找到一个联合用药——两个药一起用的办法,能够让肿瘤没有办法有喘息之机,发展出对药物的抗药性。所有这些过程,都是需要统计和计算的算法,通过高通量的数据和测序的数据算出来的,能够设计分析解释CRISPR筛选的结果。


我们真正想要治愈癌症有哪些东西可以做,大家可能都知道安吉丽娜·朱莉做了一个自己的(基因测序),她没有得癌症,就是血里面测了序了。她知道自己有一个mutation(突变),于是她决定把自己的乳房跟子宫都切掉了,希望能够降低她得乳腺癌跟子宫癌的可能性。

大家可能就问,我应不应该做一下基因测序来预测一下。那么可能有三个因素来指导大家是不是做这个。


第一个,朱莉之所以做这个检测,是因为她们家里有很多女的,比如说姐妹或者是姑姑、姨、妈妈、姥姥,这样的人如果她有家族历史又容易得癌症,她就应该做一下基因测试。但是如果你家里没有一些特别(的患癌案例),或者至少不比其他家有更多的得癌症的机率的话,不一定能够做,所以这个是说到底是不是有家族遗传史。


第二个,现在做的基因测序,它到底对预测癌症起到多大的预测作用。安吉丽娜·朱莉(突变)的这个基因(BRCA1),其实增加癌症的发生率是很大的,50%的可能性。大部分的这些现在能够预测的基因,可能是增加了你得癌症的1%或者2%。大家知道如果我们不抽烟、少喝酒、生活规律,可能很容易就减少你得癌症20%,可能比基因测序会更准确。


第三个,即使我知道(某个基因突变)了,比如说她生过孩子了不想再生了,把乳房和子宫都切掉了,但如果测完了说你可能得肺癌,那你就把肺切了吗?不一定能做得了。总的来说,如果家族没有得癌症的历史的话,不一定要做这个。


还有就是早检查,有各种的办法来做这个。最近比较新的技术,是说我抽一点血,看血里的DNA或者血里有没有肿瘤的细胞,这个叫做血里面循环的肿瘤细胞或者血里面循环的DNA,经过一些实验手段来看看,这个人是不是血液里面的癌症细胞或癌症DNA比原来多了。


这个现在还是技术发展的过程,我们不认为现在有技术可以非常稳定地预测出来,就是早期筛查。现在大家开始做这方面的临床实验,也有一些学术上的可喜成果,但是距离临床应用还是非常早的,希望有更好的这方面的技术发展。


那么如果要是已经得了癌症,尤其是对于后期病人,免疫治疗也不能解决所有问题,可能结合其他的药做复方治疗是更好的办法。


第一个,靶向治疗仍然非常好,大家知道像国内人只要得肺癌,如果有EGFR和ALK的mutation(突变)的话,最好的还是用靶向药物进行治疗,针对变异直接杀伤癌症细胞。这个我们可以想象是直接杀死癌症,也许在中医的角度上是祛邪的办法,你直接把坏人杀死了。


第二个我们说的免疫治疗,是说把这个病人的T细胞和B细胞激活了以后,能够扶正,你得把免疫性提高了,让免疫系统杀死癌症。我们刚才说到表观遗传学上的药,就是从山上下来掉沟里的那种,我们可以认为它是引导癌症细胞改邪归正,至少让肿瘤里面的免疫微环境有所调整。这三个药实际上机制非常不一样,我们怎么能够想办法把这三个药合在一起,这是一个非常好的科研问题。



但是要想把这个东西做得好,我们需要对病人的肿瘤进行测序,不一定是DNA的测序,可能是DNA加上RNA,或者是表观遗传学方面测序的数据,来看看每个人具体的肿瘤里面是怎么样。还有就是我们刚才讲的用CRISPR筛选的实验,看看很多这样的公共数据,你就知道这个人的肿瘤因为有这个变异,可以用某一个药,因为以前的CRISPR筛选的数据能够告诉我们,这个基因跟那个基因合在一起,就可以不用产生抗药性等等。


第三个,我们所有的这些都生成了很多高通量的数据,所以需要计算机学得好或者统计、数据挖掘,才能真正把这三个更好地结合在一起。


美国现在的登月计划,是原来的副总统发起的,他这个目标是非常乐观的,说2020年我们就要治愈癌症。当然这可能比较难以达到,但是我们觉得现在技术真的发展非常快,免疫治疗像刚才说的,昨天刚刚CFDA开始批了,在中国可以用了。所以在整个过程中,我们希望通过大家的努力,科研上的发展,包括我们也希望有更多的中国科学工作者,包括在座的很多小朋友们,能够多学生物的技术,计算算法还有统计这种算法,能够把这三样东西用好了,能够让我们大部分现在在座的人,有生之年不再害怕得癌症了。


好,谢谢大家!


刘小乐,哈佛大学与Dana-Farber癌症研究所统计,生物统计与计算生物学终身教授,Dana-Farber功能性癌症表观遗传学中心主任,教育部长江讲座教授(同济大学),中组部千人计划学者。


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