有效性90%≈A game changer?
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11月9日,美国辉瑞公司宣布,其与德国生物技术公司BioNTech合作研发的mRNA新冠候选疫苗BNT162b2三期临床试验有效性超过90% [1]。这一数据远高于此前许多业内专家对新冠疫苗有效性的预测:在50%到60%之间。
“90%是改变局势的一个数据(90% is a game changer)。现在你会希望从(新冠)大流行的战争中走出来了。” 当天,辉瑞公司董事长兼首席执行官阿尔伯特·布尔拉(Albert Bourla)在接受CNN首席医疗通讯员、埃默里大学医院神经外科副教授古普塔(Sanjay Gupta)采访时表示 [2]。
如果该疫苗能在未来的试验中表现稳定,对于全球抗疫来说,无疑令人期待。也有专家提醒这一数字是在对照组感染率也很低的情况下得到的,因此是否能反映实际保护效果,还需要观察进一步的分析,等三期试验结果全部下来才能下结论。
根据辉瑞官网消息,这一结果,是基于外部独立数据监测委员会(DMC)在11月8日对疫苗进行第一次中期效果分析后发布的,分析时临床试验中确诊感染新冠病例为94例,招募的43538名受试者中,在11月8日时已有38955位接种了第二剂疫苗。
“根据已感染的94人的分组来看,该疫苗保护效率超过90%。如果疫苗和安慰剂接种比例约为1:1,那么这94个被感染的患者当中应至少有85个患者来自安慰剂组。” 免疫学博士唐金艺对《知识分子》表示。
他指出,此前辉瑞认为保护效率至少达到60%才算成功,Moderna和强生的标准也为60%,阿斯利康以及国内的标准则为50%,而多位研究者估计 COVID-19 疫苗的保护率在50%-60%之间,“目前看来BNT162b2的保护性高达90%以上,远高于预期”。
“重要的是,在43538名接种的志愿者当中,有42%的全球志愿者和30%的美国志愿者具有不同的种族背景,表明该疫苗没有倾向性。”唐金艺评论道。
此次中期分析,辉瑞公司并未对已感染患者的情况进行分析,因此,感染过新冠的群体效果以及是否会减少危重症患者仍待研究。
纽约大学病理系助理教授王俊提醒道,需要关注试验中实验组和对照组感染者的病情。他解释说,疫苗会导致人体内产生抗体,但抗体质量不高,可能不能有效中和病毒,反而让病毒感染的能力更强,导致病情加重的症状,出现引ADE(ADE是antibody-dependent enhancement 的缩写,意为抗体依赖的增强作用)。“实验组和对照组比较感染者的病情轻重程度如何?是否揭示ADE的存在?预防效果能够维持过久?这些数据很重要。”
王俊也表示,该试验人群感染新冠的比例非常低,3万多人中感染者目前还不到0.5%,这并不是一个大流行的正常感染率,所以并不好得出结论,而后续分析也需要更长时间来做统计,这些疑问还有待终期结果揭晓。
布尔拉在采访中表示,疫苗的保护力能持续多久,他们现在并不知道,但这正是该研究的目标之一。“我们将会追踪这4万名受试者,在接下来的两年里,我们会关注免疫反应的持久性。”
BNT162b2 的三期临床试验始于2020年7月27日。辉瑞公司表示,预计将在确诊人数达到164名对该候选疫苗进行终期分析。
需要注意的是,目前为止,辉瑞和BioNTech发布的这一结果,还未以科学的形式发表论文或预印本。唐金艺表示,期待尽快有更多的细节披露,如感染者体内的免疫反应等、抗体滴度等,更重要的是,疫苗的长期保护效果如何、随着时间的推移效率如何变化。
辉瑞和BioNTech计划将于本月第三周向FDA申请紧急授权,预计在2020年底为全球提供5000万剂疫苗,2021年将生产13亿剂疫苗。此前,美国FDA对于紧急使用新冠疫苗的有效性要求为50%以上。[3]
前美国FDA专员斯科特·戈特利布(Scott Gottlieb)在接受CNBC采访时表示,如果该疫苗通过了FDA的紧急使用授权,最早应该会在老年人中使用,因为他们最有可能受到新冠的威胁 [4]。
但是,该疫苗对于老年人群体能够起到多大的保护作用还尚未可知。纽约市西奈山伊坎医学院的病毒学家弗洛里安·克拉默(Florian Krammer)对《自然》杂志表示,现在还不确定该新冠疫苗能否阻止新冠病毒的传播,也不知道它在老年人群体的保护力 [5]。
供应链是mRNA疫苗要面临的挑战之一。据《卫报》报道,该疫苗的储存温度应保持在零下70摄氏度。因此,南安普敦大学全球卫生高级研究员 Michael Head 对未来在疫苗流通在流通环节的困难表示担心,“该疫苗需在-70℃的条件下储存,即使是在英国大多数医疗中心也不一定能够正常使用,更何况是在全球范围内(推广)。” [6]
11月9日,复星国际董事长郭广昌在其个人微信公众号上称,复星在全球的研发合作伙伴辉瑞和BioNTech合作研发的mRNA疫苗有效率高达90% [7]。
上海复星医药(集团)股份有效公司(简称 “复星医药”)确实正在与BioNTech展开合作,共同开发基于其专有的mRNA技术平台研发的新冠疫苗,不过复星在国内开展临床试验的mRNA并非此次有效性超过90%的新冠候选疫苗BNT162b2,而是BNT162b1。
成立于2008年的BioNTech,是一家mRNA平台型生物技术公司,主要致力于癌症、传染病和其他严重疾病的治疗和预防性免疫疗法的研究和开发。
BioNTech一共开发了四款mRNA疫苗,其中BNT162b1与中国的复星医药合作开展临床试验。
那么,复星医药为何选择BNT162b1?根据澎湃新闻报道,在11月6日第三届进博会上,复星医药高级副总裁、全球研发中心总裁兼首席医学官回爱民表示,BNT162b1和BNT162b2都是核苷修饰疫苗。不同的是,前者针对的是S蛋白的受体结合域,后者针对整个S蛋白,b2的耐受性比较好,尤其对于老年人。但是因为在中国申报临床试验时,BNT162b1的材料最全,最早有完整数据,因此先进行了临床试验申请 [8]。
回爱民称,双方最初就达成了共识,结合BNT162b2的海外2b/3期临床数据及在中国进行的BNT162b1的Ⅰ期临床试验数据,准备BNT162b2在中国的临床桥接试验申请。“即使将来上市的是BNT162b2,BNT162b1的临床数据也需要提交,不存在浪费资源的问题,因为申请BNT162b1时,还没有BNT162b1和BNT162b2的临床一期对比数据,当时先申请数据更多的BNT162b1,也是很自然的决定。”
BioNTech联合创始人兼首席执行官 Ugur Sahin 介绍,BioNTech在3月11日启动了新冠mRNA疫苗的动物试验。基于BioNTech的mRNA平台的新冠疫苗BNT162b1和BNT162b2在今年7月获得了美国FDA授予的快速通道(Fast Track)资格,其中BNT162b1获得国家药品监督管理局临床试验注册审评受理,并于8月份在江苏省泰州市开展一期临床试验。目前,BNT162b1已完成主要终点节点,进入数据分析阶段 [8]。Sahin还提到 “基于国际化的合作开发,海外的2b/3期临床试验数据也将同步分享给复星医药,以推动BNT162b2候选疫苗未来在中国的临床试验及上市申请。”
与传统疫苗相比,mRNA疫苗合成和生产工艺相对便捷,不需要传统疫苗必需的附加佐剂。目前,全球范围内目前尚无基于mRNA技术平台研发的治疗或预防性药物/疫苗获批上市。
“BNT162b2疫苗的临床结果同临床前数据以及我们对 COVID-19 免疫学基础的了解是一致的,重要的是,其他大多数 COVID-19 疫苗采用的抗原与BNT162b2相似(尤其是同为RNA疫苗的Moderna的mRNA-1273),在临床前的动物模型以及临床早期的数据也都展现出了积极的效果,所以 COVID-19 疫苗的研发整体是积极乐观的。” 唐金艺向《知识分子》表示。
目前,国内已有至少四款新冠候选疫苗进入三期临床试验阶段,分别是国药集团中国生物的两款灭活疫苗、康希诺/军科院的腺病毒载体疫苗及科兴中维的灭活疫苗。[9]
根据澎湃新闻报道,11月6日,国药集团董事长刘敬桢在第三届进博会上表示,目前已有数十万人紧急接种国药集团旗下两款新冠灭活疫苗,没有一例严重不良反应,接种后离境人数达5.6万人,目前无一感染 [10]。不过,这些数据并非来自双盲对照的临床试验,因此被一些业内人士认为不能作为疫苗有效性的证据。
康希诺生物的重组新冠疫苗(腺病毒载体)则先后获俄罗斯、巴基斯坦卫生部临床试验批准,以及墨西哥药监机构临床试验批准,并分别在当地开展国际Ⅲ期临床试验。[11]
今年7月,科兴中维的灭活新冠疫苗获批在巴西开展Ⅲ期临床试验。不过,据路透社消息,巴西卫生监管机构Anvisa在11月9日晚间称,在发生一项 “严重不良事件” 后,科兴的新冠疫苗临床试验已经终止,但就这一事件并没有提供更多细节。[12]
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