药品监管倒退的忧虑：专家评论特朗普的新FDA局长
美国FDA下一任局长候选人Scott Gottlieb。来源：American Enterprise Institute
4月5日，共和党控制的美国参议院举行了听证会，月底极有可能通过Scott Gottlieb的任命。
导语：
特朗普戏剧性地当选美国总统无疑是最近全球瞩目的黑天鹅事件。无论你喜欢与否，作为世界上最有权力的人，他正在改变世界。生物医药是政府高度管控的行业之一，其政策的变更将影响巨大。从特朗普的过往言论和竞选纲领可以判断，美国医疗和药品监管政策将面临重大变化，会对美国乃至全球生物医药行业带来冲击。实际上，特朗普宣誓就职后几小时，发布的第一项行政命令，就是废除奥巴马政府力推的医疗政策ACA（affordable care act）。 FDA作为食品药品监管机构，站在美国医药和公众卫生政策的核心位置。所以，当特朗普2017年3月10日宣布挑选Scott Gottlieb作为下一任FDA局长时，美国各大媒体进行了全方位解读。新英格兰医学杂志（NEJM）最近也配发了两篇评论文章，表达了对美国药品监管政策走向的担忧和期待(1，2)。4月5日，共和党控制的美国参议院举行了听证会，月底极有可能通过Scott Gottlieb的任命。
与此同时，地球的另一边，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）在局长毕井泉的强势领导下，正深入推进和落实自2015年开始的、号称史上最深刻的变革。特别是最近征求全球同步临床和上市的意见稿，以及阿斯利康非小细胞肺癌药物奥希替尼（Tagrisso）以创纪录的速度在中国上市，引爆行业极大关注。
中国的改革，更多的是与国际接轨，学习欧美的经验。然而，如果我们要接轨和学习的对象，正在发生改变，我们没有理由忽视，特别是当中国生物医药处在摩拳擦掌有志走向世界的时候。
撰文 | 谢雨礼
责编 | 程莉
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特朗普的医疗理念
要解读下一任FDA局长对行业的影响，首先得梳理局长老板的想法。特朗普戏称推特治国，看起来非常透明，但事实上，与不说话的黑箱操作差不多，外面人也是雾里看花。因为，他今天推特上说的话，明天就忘了，或者说点相反的。就医疗政策而言，一方面，特朗普作为商人，秉承共和党的“小政府、自由市场”的理念，提倡“去调控”。在今年一月份会见药企高管时，特朗普说FDA现有9000页规定和指南，100页就够了。上任后，话锋一转，他又说，药品天文数字的价格，等同于谋杀。抛出一些让医药大佬们睡不着觉的观点：美国应该从加拿大和墨西哥购买便宜药品；政府医保Medicare应该与药企谈折扣等等。
美国是三权分立，总统要改变政策也没有那么容易，但总统的行政命令可以影响执行时的细节和力度。那么，具体落实执行政策的人选也就变得至关重要。这就是为什么医药行业和美国媒体对特朗普新挑选的FDA局长Scott Gottlieb如此关切。
Scott Gottlieb是谁？
除了“贝克汉姆式”的形象和44岁的年龄，从他的履历来看，Scott Gottlieb堪称完美的FDA局长候选人：卫斯理大学毕业；纽约西奈山医学院MD，医生出身；自己是淋巴癌幸存者；早在2003-2005年即担任过FDA的副局长；行业研究专家，担任著名的智囊机构美国企业公共政策研究所（AEI）高级fellow，知名的专栏作家等。
相对于特朗普考虑的其他人选，Scott Gottlieb确实是各界比较能接受的选择。其他候选人比如高盛前总裁Jim O’Neill 和特朗普的顾问Peter Thiel等，没有任何医学或科学背景，对药品监管一无所知。Jim O’Neill甚至公开宣称药物不应该管疗效，只要安全就可以上市。不过有批评者认为，这是特朗普玩的一个花招，这些人只是个托。就像商家打折一样，先叫个高价，然后打个折卖给你，让你觉得赚了。
Scott Gottlieb的支持者主要是看中他的经验和能力。民主党的Kavita Patel，医疗政策专家，在小布什执政时与Scott合作过，认为他能听从两边的意见，比较开明和实际；还有人认为他作为癌症患者，能够深刻理解病人的需求。今天的听证会上，他也再次宣称将刻守客观公正的立场，维持FDA的对药品有效性和安全性的黄金标准。而批评者对Scott Gottlieb担任FDA局长最大的担忧就是他与制药界千丝万缕的联系。
虽然现任FDA局长Robert Califf与工业界的联系也被人诟病，但那只是他作为心脏领域的专家，为药企开展过临床试验而已。不同的是，Scott Gottlieb长期担任制药公司和生物医药企业的顾问和董事会成员；2013-2015年他从制药界收到的咨询和演讲费高达41.3万美元；他是生物医药风投公司New Enterprise Associates的合伙人；以及担任投行T.R. Winston & Co的执行董事，主要投资领域包括生物医药；他还是GSK产品投资委员会的成员之一。作为知名的专栏作家，他还经常代表工业界批评FDA过于严厉的监管措施，包括管制毒品的REMS政策。有人认为 Scott Gottlieb将成为美国FDA历史上与工业界联系最紧密的局长。美国公众卫生研究团体的负责人Michael Carome说，“他深陷药企的关系网之中，如果当选，将加速近年来的趋势，FDA基于工业界的利益而不是病人的利益作出决定”。(3)
Scott Gottlieb的公开观点
从Scott Gottlieb近年来发表的文章和公开演讲，以及美国媒体的报道中，可以梳理出他的一些公开观点：
1）降低标准，加快药品审批。他认为，FDA对药物疗效和安全性过于追求统计学意义的确定性，给新药上市带来严重阻碍。支持降低三期临床标准。在2012年的一篇文章中，他批评了FDA要求罕见病亨特氏综合症的新药临床试验至少96个病人，并设安慰剂组。由于这需要全美20%的病人参加临床试验，严重推迟了药物的上市时间。
2）支持处方外（off label）药物的使用和推广。他批评FDA对医生的能力缺乏信心，对药品的监管过于严厉，提倡给予医生在使用药物方面更大的自由度。
3）放松仿制药的监管。他认为药品价格太高，并不是因为那些高价的创新药和特殊技术药物，而是那些老药的竞争不够。竞争不够的原因是监管太严，从而导致仿制药开发成本从过去的1百万美元升高到现在的2千万美元。
4）FDA应该聚焦在高风险产品。他认为，FDA花了太多精力在监管低风险的医疗产品上，比如手机APP、医疗电子产品等。FDA应该聚焦在基因编辑、干细胞再生等高风险领域，将低风险产品的监管交给其他部门。
5）提高FDA的透明度。他支持公开药企与FDA的交流，公开FDA拒绝药物上市的原因，这样可以避免其他公司重蹈覆辙。
6）反对政府医保medicare与药企协商价格。这个观点是与特朗普相反的。特朗普在竞选时提出，应该允许联邦政府直接与药企谈价格，并得到了民主党的支持。但Scott Gottlieb认为这将伤害药企的创新能力。
7）反对允许从加拿大、墨西哥和欧洲购买便宜药品。这是另一个与特朗普相反的观点。他认为监管进口药品增加的成本将会抵消便宜的价格，而且其他国家也不会把药品便宜卖给美国。
8）改变药品制造商的“返还（rebate）”政策。他认为，药品制造商应该公开以打折的价格将药品卖给中间商和保险商，而不是通过售后返利的模式。因为返还政策下，没有保险的人将只能原价购买高价药品。
从上述观点来看，Scott Gottlieb确实是美国制药界的代言人。中心思想是放松管制和保护美国药企的利益，偶尔对药品价格过高的批评也是避重就轻。比如，他将药价太高归结于老药竞争不够，就没有太多道理。美国虽然90%处方是仿制药，但市场份额不到30%，就是所有仿制药白菜价，对于治理药价也无济于事。至于返还或是打折也只会影响到少数没有保险的人口。当然，我们不能说，他这些观点就一定是损害病人利益的。毕竟从长远来看，很多数情况下药企的利益是与病人的利益一致的。比如，病人需要革命性药物，希望药企增强创新能力，就必须保证药企的盈利能力。
美国FDA可能的变化
Scott Gottlieb上任后，美国FDA肯定会发生倾向于监管放松的一些变化。就在昨天, FDA批准了全球第一个颇具争议的氘代药物，似乎在以实际行动迎接他们的新局长。但也不会像一些悲观的人预测的那样，他将亲手毁掉这个机构以及美国药品的信誉。毕竟，即使制药界内部也不希望FDA发生戏剧性的变化。药品监管实际上是一个衡量获益和风险的过程。这个过程本来应该是基于科学证据的。但近年来，非科学因素影响越来越大，比如政治、支付能力和病人的意见等。特朗普的理念就是要用自由市场替代科学。Scott Gottlieb是做风险投资的，潜意识里也许愿意冒更大的风险，站在工业界的立场以及在总统老板的压力下，可能会成为放松监管措施的忠实执行者。
那么FDA可能的变化包括：
1）加快审评
FDA实际上已经是世界上审评速度最快的药品监管机构。所以，新英格兰医学杂志的评论文章就给Scott Gottlieb提出了这个问题：“你觉得FDA非理性追求统计学上的确定性，怎么解释FDA批准药品和器械比其他人要快？你觉得加速审评、同情用药、突破性疗法这些措施还不够，为什么？”这个问题的言下之意非常明显。通过增加人手，提高效率加快审评速度，无论是药企还是病人都举双手赞成。问题是，美国FDA的预算和效率已经是全球第一。新药审评时间大概是6-10个月。如果标准不变，除了仿制药也许还有改善空间，新药审评和上市进一步加快的空间十分有限。
不过加快审评对在美国申请ANDA的国内企业也许是利好消息。另外，器械、低风险医疗电子产品的审评会进一步加快。
2） 降低临床标准
其实Scott Gottlieb从来没有批评过FDA效率不够，而是批评标准太严阻碍新药上市速度。所以加快审批的重点是降低临床试验要求。可以预计，FDA将降低随机双盲临床设计的标准，并考虑非传统临床设计和数据分析方法，比如适应性临床试验（adaptive clinical trial）和贝式统计学（Bayesian method）等。增加观察性临床研究作为证据的权重。对于器械等低风险产品，或许会考虑更小规模和时间更短的临床试验。这也是美国正在推动的“21世纪治疗法案”中的一部分(4)。所以降低标准，也不是Scott Gottlieb提出来的新观点，只是符合他一贯的理念，之后作为FDA局长，可能会推动具体措施的实现和实施。
3） 鼓励临床替代终点（surrogate end points）
大约一半的新药，是基于临床替代终点指标批准的。这在学术界和行业内一直是一个争议话题。确实有一些生物标记物能够准确反映疾病状态，使用生物标记物作为临床替代指标，能够缩短临床时间和降低费用。但是，很多情况下，替代指标并不能准确预测病人治疗效果。甚至，经典的血糖、血压和血脂等指标都开始遭到质疑。FDA去年就召开学术会议，讨论是否要改变使用了40年的糖尿病临床替代终点糖化血红蛋白（HbA1C）。原因是有些糖尿病药物，比如SLGT2抑制剂和Glp-1激动剂，不但降低血糖，还能显著降低病人的心血管事件(5)。因此，慢病新药开发，不应该只关注指标的降低，而是要注重病人的最终结果。 Scott Gottlieb上任后，可能不会推动这一趋势的发展。相反，他可能会鼓励更多地使用临床替代终点，加快药物的开发和上市速度。
4） 给与医生和病人更多的发言权
近年来，FDA严厉打击药企向医生推广处方外使用药物，但药企状告FDA侵犯言论自由。Scott Gottlieb一向支持处方外使用药物，呼吁给与医生更多的自由。因此，他上台后，处方外使用药物管制将会放松。
2016年，虽然临床证据不足，但FDA基于病人和家属的呼吁，坚持批准了第一个罕见病杜兴氏肌营养不良症（DMD ）药物Sarepta，引起巨大争议，甚至遭到FDA内部审评官员的强烈反对。美国“21世纪治疗法案”中提出，要将病人纳入新药的开发和审评过程中来，美国FDA已经在制定相关框架。Scott Gottlieb上任后，极有可能积极推动其进展。借民意实现自己的日程表，正是政客，包括其老板特朗普的惯用手法。但是病人和家属参与专业性极强的药品开发和审评，应该在什么程度和范围内？业内专家表示担忧。目前并没有Scott Gottlieb对此的公开看法。新英格兰医学杂志的评论建议，参议院在确认其任命时，应该就此事质询他的观点。
FDA变化的影响
虽然程度和范围还难以判断，但美国放松管制的趋势已十分明显，特朗普和Scott Gottlieb任上将会加速这一趋势。过松和过严都不是科学管制，如何把握这个度极为复杂。因为，监管政策的影响极为复杂：短期和长期的影响不一致；要兼顾风险和获益；病人、社会和制药界的利益相互交叉排斥等。
FDA“去监管”的趋势短期里对制药企业绝对是利好消息，特别是对于那些管线吃紧的大企业。降低标准，加快审评将会带来更多的新药上市。以前那些可批可不批的新药，天平可能就向批准那端倾斜了。以阿尔茨海默病为例，这一长期没有突破的领域，可能迎来新药上市。对于当前生物医药行业的创新，“去监管”短期里也有积极推动作用，比如精准医疗、免疫疗法、创新性更强的细胞疗法，以及基因疗法和肠道菌活体药物等等。
然而，放松这个度一旦把握得不好，从长远来看，对于制药界和创新未必是好事。如果不相信这一点，你可以看看中国的过去，一年可以批成千上万个新药，后果是劣币驱逐良币。当什么都可以上市的时候，竞争力就靠营销和广告了。以科学和技术支撑的小公司是这个行业最具创新力的，将根本没有立足之地。即使是大公司，也面临一块蛋糕太多人分的问题。无论是发达的美国，还是发展中的中国，都觉得医疗难堪重负，降低药价和药品开销是政府的主要基调。但是当支付的盘子就那么大的情况下，放进来大批疗效一般，甚至是不确切的创新产品，后果大家自己想。
至于特朗普认为自由市场有纠错功能、可以取代科学的观点，放在人命关天的生物医药行业，就变得十分可笑。美国自己历史上也经历过抗癌神药维生素B17这样的骗局。今天，其他监管不严的市场上，仍然在热卖各种诺奖级的、号称包治百病的产品。药品是特殊商品，普通老百姓并不能作出专业的判断。如果没有严格的监管，不良商家就会抓住“人命关天，宁愿信其有”的人性弱点，江湖骗子和伪劣产品横生。
还有Scott Gottlieb提出的，给医生更大的自由发挥，也值得商榷。药学和医学虽然相互关联，却是两个完全不同的领域。医生不可能对药品的人体生物、原料药和制剂、质量体系、生物标记物、各种临床前和临床数据，这么一个复杂体系有准确的了解。一定程度上讲，医生使用药物依赖于监管机构的判断。
对于病人来讲，放松监管的影响也是两面性的。一方面，病人将有更多的选择。特别是那些无药可治的罕见病，病人和家属肯定是欢迎新药上市的，这也是颇具争议的DMD 药物Sarepta能够上市的原因。然而，放松监管带来的风险不容忽视，特别是创新性医疗产品。 以细胞治疗为例，干细胞治疗在日本让老年黄斑病变的老人重见光明，在美国却让两名妇女直接变瞎(６)。肿瘤免疫疗法CART可以让白血病女孩埃米莉重生，也可以让其他人死于脑水肿。
创新意味着不确定性，这些前沿技术带来希望的同时，也带来不可预测的风险。有些风险可能是前所未见的。还是以细胞治疗为例：针对传统药物，我们说“The dose makes the poison”，只要控制剂量，风险相对可控。而细胞是活体药物，理论上只要有一个细胞存在，短时间就能自我复制成千上万，CART常见的细胞因子风暴就是这样来的，十分可怕。以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑，也正加速向临床挺进。基因编辑脱靶效应可能造成永久变异，其副作用也许只在数十年后，甚至后代中才能显现。这些都是以前没有碰到过的。所以，一个不相信科学的药品监管机构，将会十分危险。Frances Kelsey 因为拒绝致畸药物沙利多胺上市成为美国英雄。Scott Gottlieb成为英雄的可能性很小，但如果他不听从科学，而是听老板特朗普的，可能会有机会成为千古罪人。
结语
中美药品监管监管机构都在进行改革，方向却绝然相反。中国是全面提高标准，管制趋严，主要目的是规范市场，淘汰低水平重复。而美国却在考虑适度放松监管，刺激医药市场的发展。无论松和紧，还是那句话：科学的是最好的。美国要考虑“松”带来的风险和市场混乱的后果；中国要考虑矫枉过正而扼杀企业的创新能力和生存能力。药品监管机构的唯一使命是保证药品可及、安全和有效。至于如何做到这一点，本身就是一门科学。保持科学，客观和公正的态度最为重要，而不要刻意去迎合药企、政府和病人的意见。
参考文献
1．An FDA Commissioner for the 21st Century. N Engl J Med. 2017, online
2．Scott Gottlieb and the Credibility of U.S. Therapeutics. N Engl J Med. 2017, online
3．Trump to select Scott Gottlieb, a physician with deep drug-industry ties, to run the FDA. The Washington Post. March 10th
4．The 21st Century Cures Act — Will It Take Us Back in Time?. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2473-5
5．FDA eyes new diabetes end points .Nat Rev Drug Discov. 2016 Sep 29;15(10):666-7
6．Autologous Induced Stem-Cell-Derived Retinal Cells for Macular Degeneration. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1038-1046
