撰文 | 张洪涛（宾夕法尼亚大学副教授）

来自微信公号“一节生姜”，授权转载。

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2019年6月2日，在美国芝加哥召开的ASCO大会上，PD-1抗体药KEYTRUDA（俗称K药）的五年生存数据正式公布了。

ASCO是每年一次的临床肿瘤治疗的盛会，可以说是举世瞩目，而K药的这项数据，也格外受到关注，结果同步发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）[1]。

这个数据，来自临床试验KEYNOTE-001，患者是晚期非小细胞肺癌（NSCLC），使用的是K药单药治疗。这是K药最早开始的临床试验，所以对患者的随访时间最长，得到的这个数据，也是目前史上最长的患者使用K药治疗之后的生存数据。

具体结果是这样的：

• 一线治疗5年总生存率（OS）为23.2%（患者101例）；其中PD-L1高表达的患者（肿瘤表达评分[TPS]）≥50%），效果更好，达到29.6%；

• 非一线治疗，从治疗开始计算，5年OS为15.5%（患者449例）；其中PD-L1高表达的患者，5年OS为25.0%。

 图： K药治疗后的生存曲线（图片来自文献[1]）

这些数据如何解读呢？

1.PD-1抗体K药的效果杠杠的

曾经有人质疑免疫癌症免疫治疗的效果，认为这也就是一波商业炒作，除了让患者多花钱进行治疗，也许短期有所获益，但是长期不见得真正有啥用。

目前K药的适应症主要是晚期患者，要想突然有个神药驾着七彩祥云出现，把晚期癌症就都治愈了，那就使劲想吧，因为这也就只能幻想一下。

现实是什么呢？对于晚期患者，延长生命，让患者得到长期生存，把癌症变成一个慢性病，这就是一个很现实的小目标。

5年总生存率就是衡量患者长期生存的一个指标。对于常规化疗来说，NSCLC患者5年生存率只有5.5%。

这个现实比较残酷，但确实是免疫治疗到来之前的现实。如今的长期随访结果显示，使用K药，可以把晚期NSCLC患者的长期生存率整体提高3倍！

生活中有很多喜闻乐见的“神药”，各种“治愈”，各种包治百病。如果习惯了那些虚假宣传，可能不会觉得今天K药的数据不怎么样，直觉上会这样认为：即便23%的人获得长期生存，不是还有80%左右的人都达不到长期生存吗？

俗话说：一口吃不成胖子。虽然俗话这么说，但是很多人不会意识到胖子是一口一口吃胖的，并不是生下来就这样。

吃胖容易，科学的进步不容易。科学的每一个进步，都要花好多年去实现，然后还要花好多年才能确认。

大家可以这样考虑一下：中国每年的肺癌新增加病例是73万人[2]，其中大约50%是晚期NSCLC[3]，以前只有2.9万人在治疗后可以获得5年以上生存；如今有了K药，8.4万人因此就有机会生存超过5年！

你说这效果到底是不是杠杠的呢？

当然，K药确实不是神药，不是任何患者都可以用来作为救命的最后稻草。

2. 哪些人更容易从K药获益？

从发表的结果看，肿瘤PD-L1高表达的患者，从K药的获益会更好，一线治疗后总生存中位数达到35.4个月，5年生存率接近30%，如果是二线以后治疗，5年生存率也可以达到25%。

相比之下，如果肿瘤PD-L1表达不够高（TPS 1%～49%），5年生存率在一线治疗后是15.7%，二线治疗后只有12.6%。如果PD-L1几乎不表达，二线治疗后只有3.5%的人可以生存超过5年。

所以，对于肿瘤PD-L1高表达的患者来说，K药治疗性价比是最高的。从统计数据来看，这部分人的比例大约是三分之一。

需要指出的是，PD－L1的表达只是一种筛选办法，如今发现其他的一些生物标记物，如TMB（肿瘤突变负荷）、MSI-H（微卫星不稳定性高）、DDR（DNA损伤修复）缺陷等，也可以用来甄选对PD－1/PD-L1抗体药敏感的人群。这些指标都是相互独立的，比如PD-L1表达不高的人，如果TMB比较高，也属于对免疫治疗敏感的人群。

此外，如果能坚持使用K药两年以上，获得长久生存的可能性就更高。

虽然这是一个5年生存率的随访，患者并不需要服药5年，如果在服药两年后，只要病情稳定或者缓解，就可以停药。

在所有参加临床试验的患者中，有11%坚持K药治疗两年以上，这些患者（共计60名）绝大部分（85%）在治疗中都获得了缓解，5年生存率也非常惊艳：75%！所以，只要能扛过两年治疗，那获得长久生存就是一个大概率事件。

3. K药到底怎样用？

在美国，K药已经获得正式批准，用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、以及dMMR/MSI-H阳性的实体瘤等各种癌症。

对于非小细胞肺癌来说，K药已经推进到了一线治疗，而且不只局限于PD－L1的晚期患者。

正如ASCO所发表的结果来看，PD－L1高表达的患者，K药单独治疗效果是杠杠的。当然，K药也有副作用，比较常见的是甲状腺功能紊乱和肺炎，但大部分为轻度的症状[1]。值得一提的是，有6%的患者因为副作用停药，实际人数是31人，但其中9人目前仍然幸存，并且有7人的病情仍然处于缓解期。所以，即便是对K药不耐受的患者，也仍然可以获益于治疗。

但是对于PD－L1表达不高或者不清楚表达状况的，可以K药联合化疗进行治疗。在本次的ASCO大会上，也同时报道了K药联合化疗对转移性非鳞状NSCLC患者进行一线治疗的效果。这是KEYNOTE-189临床试验的中长期随访结果，平均随访时间为一年半。结果表明，不管PD-L1表达状况如何，K药联合化疗效果都优于化疗，总生存期提高了一倍（mOS：22.0个月 vs. 10.7个月），死亡风险减少了38% ～48% (4)。

这数据看着不错，但是真正的优势其实还要更好！在临床试验中，如果化疗组的患者出现病情进展，有些患者就选择了使用K药进行治疗。可见，如果不考虑这些改用K药的患者，K药联合化疗的优势会更明显。

即便化疗组部分患者二线使用K药获益，但是从一线就使用K药的患者，获益还是很显著的。

感觉这就是“本想低调一点，但是实力不允许啊”！

 图：K药联合化疗治疗非鳞癌，效果不受PD－L1表达影响。图片来源：文献（4）

上述临床试验不包括有EGFR、ALK突变的患者，而在K药5年的生存数据中，有这些基因突变的患者疗效都欠佳，生存期中位数和5年生存率都只有不携带突变者的一半。所以，如果是有EGFR、ALK突变的NSCLC患者，靶向治疗还是首选。

在美国，K药不但推到晚期NSCLC患者一线使用，还推进到了对更早期的患者进行治疗。2019年4月，K药获得FDA批准，用于治疗III期不可进行手术的患者。只要PD－L1有表达（TPS≥1%），K药就可以用于一线治疗，疗效优于化疗。

在今年的ASCO大会上，一项K药用于胃癌一线治疗的临床研究结果也引起了重视。在这个KEYNOTE-062临床试验里，患者都是HER2阴性进展期胃癌或者胃／食管交界癌，此类患者目前除了化疗，别无选择。该临床试验比较了使用化疗、K药、K药＋化疗进行一线治疗的效果，发现在PD－L1高表达的患者中，K药单独使用比标准化疗有优势，生存期中位数从10.8个月提高到了17.4个月，2年生存率也从22%提高到了39%。

图：KEYNOTE-062临床试验结果（5）

中国是胃癌大国，如果K药能成为胃癌的一线治疗方案，将惠及众多患者。

2018年，K药正式登陆中国。今年3月，国家药品监督管理局批准了K药的肺癌一线治疗适应症，联合培美曲塞、顺铂治疗转移性非鳞状NSCLC（EGFR和ALK阴性）。

中国的癌症免疫治疗虽然有所滞后，但是毕竟开始了！

1. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA,Carcereny E, Leighl NB, et al. (2019) Five-Year Overall Survival for PatientsWith Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: ResultsFrom the Phase I KEYNOTE-001 Study. Journal of Clinical Oncology:JCO.19.00934.

2. ChenW, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, et al. (2016) Cancer statistics inChina, 2015. CA Cancer J Clin 66:115-132.

3. ChenY, Han S, Zheng M-J, Xue YLiu W-C (2013) Clinical characteristics of 274non-small cell lung cancer patients in China. Oncology Research and Treatment36:248-254.

4. Gadgeel SM, et al. KEYNOTE-189: Updated OS andprogression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro)plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastaticnonsquamous NSCLC. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 9013).

5. Tabernero J, et al. Pembrolizumab with or withoutchemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophagealjunction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase III KEYNOTE-062 study.JClin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr LBA4007).

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。