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你有没有想过得诺奖？没有，令人兴奋的研究本身就是奖励 | 专访

2019/10/23
导读
专访MIT荣休教授、化学家JoAnne Stubbe
乔安妮·斯塔布（JoAnne Stubbe）教授。图片来源：MIT
撰文 | 夏志坚
责编 | 陈晓雪
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乔安妮·斯塔布（JoAnne Stubbe）个子不高，一头淡金色的短发下有一副大大的圆框眼镜，走起路来略微有些驼背，她已经73岁了。和年轻时候一样，她现在依旧喜欢阅读侦探小说，尤其是凶案故事。她享受阅读侦探小说时寻找线索揭开谜底的过程，就像她始终热爱的科学研究一样。
 
尽管三年前已经从美国麻省理工学院（MIT）荣休，斯塔布仍会每天和一只名叫Wendell 的贝吉格里芬凡丁犬去学校的办公室，从早上7点工作到晚上7点——了解最新的科学发现，写作尚未完成的论文。

在 Wendell 之前，斯塔布有一只名叫 Zymie 的狗，Zymie 源自 Enzyme（酶），这是斯塔布投入大半生精力研究的领域，在这个领域里，她做出了一生中最为重要的发现——核糖核苷酸还原酶将核糖核苷酸还原为脱氧核糖核苷酸的工作机理。

 斯塔布教授和Zymie，图片由受访者提供
 
在斯塔布之前，没有人知道核糖核苷酸的核糖2号位上的羟基官能团是如何被氢原子取代而成为脱氧核糖的，当时的有机化学无法理解这样的反应如何发生 [1]。
 
1970年代末到1980年初，正在耶鲁大学医学院作助理教授的斯塔布在前人已有研究的基础上，提出了自己的假设。她意识到如果核糖3号位的碳氢键断裂的话，有可能会产生一种中间产物，而这种中间产物或许可以让2号位的羟基被氢原子取代[1]。
 
核糖2号位上的羟基（-OH）在核糖核苷酸还原酶的作用下被氢原子取代 图源：ResearchGate,CC 3.0
 
为了验证自己的想法，斯塔布利用重同位素对核糖核苷酸的特定位置进行了标记，这样她就能追踪核糖核苷酸分子的每一个部分发生了怎样的反应。要实现这一点，斯塔布需要自己合成核糖核苷酸，而这对实验技巧的要求非常高。好在斯塔布是一位非常出色的实验化学家 [1]。
 
最终，斯塔布验证了自己的想法。得到实验结果那一刻时肾上腺素穿过全身的感受，她直到今天仍然记忆犹新。
 
由于脱氧核糖核酸核苷酸是构成 DNA 的基本单元，斯塔布的研究成果让人类对于DNA 的形成和修复过程有了根本性的认知，并且改变了此前人类对于自由基的看法——核糖核苷酸还原酶通过利用自由基实现了对于“脱氧”过程至关重要的电子转移[2]。在此之前，由于极强的活性和氧化能力，自由基大多是以加速老化、制造疾病等负面形象为人所知。[1，3]
 
对于 DNA 生成过程的揭示不仅增进了人类对于生命构成基础的理解，在现实层面上，这一发现也打开了抗癌药研发的思路。用于治疗胰腺癌、非小细胞肺癌等癌症的化疗药物吉他西滨（gemcitabine）就是基于斯塔布的发现，通过阻止 DNA 合成以造成癌细胞死亡的方式治疗癌症 [4]。
 
因为在发现核糖核苷酸还原酶工作机理上做出的巨大贡献，斯塔布几乎拿遍了化学领域里所有有分量的奖项，包括韦尔奇化学奖（Welch Award）、美国国家科学奖（National Medal of Science）、普利斯特里奖（Priestley Medal）等[5]。
 
然而，这些奖在她眼里都不如2011年获得的 MIT 基利安教师成就奖（Killian Faculty Achievement Award）来得重要 [5]。在2019年9月10日接受《知识分子》在线视频专访时，斯塔布教授毫不吝惜对 MIT 的赞美——“在这里永远令人兴奋”。在她看来，获得基利安教师成就奖意味着 MIT 的教师们认可她的成就，愿意选择她来代表 MIT。
 
谈到对诺奖是否期待时，她表示这对她来说就像在高影响力因子杂志发论文一样没有意义，而且 “可能会以糟糕的方式改变你的生活”。她真正在乎的是令人兴奋的研究本身。
 
“正在和你聊天的是一个怪人，” 她说。
 
以下是《知识分子》专访斯塔布教授的内容，谈话经过删减和编辑。
 

“科研其实是挺个人的事”


《知识分子》：你在酶化学领域取得了很大的成就。在你看来，对于想要做出突破性研究的科学家来说，最重要的品质是什么？

斯塔布：我认为关键性的品质是选择正确的问题，意思是你对这个问题抱有好奇，无论这个问题是什么。而且你得对这个问题有热情，为了解决问题你得持之以恒。无论你研究什么领域，我认为关键是要有热情、好奇心和耐心。我很幸运发现了我真正热爱的事情。
 
《知识分子》：你在学术生涯的早期是如何选择自己的研究方向的？

斯塔布：当我在念研究生的时候，我并不清楚该研究什么，我没有学过生物学和生物化学，不过 Donald Tipper 和 Jack Strominger 一项关于青霉素活性机制的研究工作（注：1965年，Tipper 和 Strominger在《微生物学》杂志上发表的一篇名为Mechanism of Action of Penicillins: A Proposal Based On Their Structural Similarity to Acyl-D-Alanyl-D-Alanine 的论文 [7]）让我感到兴奋。青霉素是第一批基于抑制机理作用的例子之一。我在研究生第二年的时候就这个话题做过一场研讨会，而当时绝大多数研究生讨论的话题是合成。
 
在读研究生的时候，我主要研究丙酮酸激酶（pyruvate kinase），当时我合成了promo-phosphoenolpyruvate，丙酮酸激酶能够将其作为底物转化为溴丙酮酸盐（bromopyruvate）。不幸的是，在丙酮酸激酶让其失活之前，我合成的promo-phosphoenolpyruvate 就同丙酮酸激酶分离了，不然的话，这也将成为第一批基于抑制机理作用的例子之一。
 
许多年后，当我决定离开威廉学院（Williams College）的时候，我请假去布兰迪斯大学（Brandeis University）的 Robert Abeles（注：Abeles 是现代酶化学的奠基人之一）的实验室工作。这段时光非常令人兴奋，他的实验室当时处在通过理解酶的机理来合成抑制剂的最前沿。Abeles 的实验室主要研究B12酶，而我则被介绍研究生物学领域的自由基化学。在那个时候（1977年，1978年），Reichard、Ehrenberg、Sjoberg 和 Grassland 分离出了第一种蛋白质自由基，存在于核糖核苷酸还原酶中的酪氨酸自由基（tyrosine radical）。
 
由 Thelander、Eckstein 及其合作者发表的一篇关于2’-氯-2-脱氧核苷酸（2’-chloro-2-dexoynucleotides）的论文非常有趣，但是他们对于化学机理的揭示却非常模糊。
 
这些论文加上我对于合理的药物设计的兴趣是我在耶鲁大学医学院和威斯康星大学学术生涯的开端。
 
《知识分子》：你能分享一些研究工作中的趣事吗？

斯塔布：我真的不知道有没有令人感兴趣的事情，科研其实是挺个人的事。
 
我仍然记得核苷酸还原酶研究取得突破时候的情况。当时我们根据1970年代之前十年间有关电离辐射破坏 DNA 的文献，提出了核苷酸还原酶的工作机制假设。我记得当我的假设被实验证明是对的时候，肾上腺素穿过了我的全身。对我来说，我喜欢实验室的工作，而且我得到了我想要的科研成果。即使你有许多学生也无法与自己做出发现的感受相提并论。
 
很多年里，有很多时候我都只有一些大多数人可能认为没什么意思的小发现，不过这些小发现也会让我感到 “哇哦！”，因为我又发现了新的东西并且了解了背后的原因。
 
我想，正是这些发现驱动着我前进。我不在意外界的看法，虽然你得以某种方式让外界对你的工作保持兴趣，不过对我来说，发现和解决问题是让我这些年一直前进的动力。
 
《知识分子》：所以你很享受解决问题的过程？

斯塔布：是的，我最喜欢做的事情之一就是阅读神秘谋杀的故事（murder mysteries），阅读侦探小说。把谜题的各个部分拼接起来，找到线索，然后一点点解开谜团，每件事在脑中被重新组织起来，并开始变得不一样，我认为这个过程和科研一样有趣。
 
《知识分子》：如果你不是一名科学家，是不是有可能会成为一名侦探？

斯塔布：可能会，哈哈。
 
我喜欢读许多不同类型的凶案故事、侦探故事，而且我最喜欢的是女性侦探作为故事主角的故事。我认为许多科学家实际上很喜欢侦探故事，喜欢解开谜题。
 

“我真的很享受

我在人生里经历的这些事情”


《知识分子》：我注意到，维基百科上介绍你曾在加州大学洛杉矶分校（University of California at Los Angeles, UCLA）做博后期间研究合成LSD。

斯塔布：不，我没有合成 LSD。我那时候在 Julius Rebek（匈牙利裔美国化学家，1970-1976年曾在 UCLA 做助教 [8]）的实验室工作，合成 LSD 是许多项目之一。我当时研究酰基叠氮（acyl azides）中肽键的形成机制，以及从色氨酸中合成 LSD，但是由于我在 UCLA 只待了很短的时间，我并没有合成 LSD。
 
我在 UCLA 只待了大概七个月的时间，因为那时有一组威廉学院的职员和我参加了同一场研讨会，我和他们成为了朋友，刚好当时威廉学院有职位空缺，我就想也许可以当个老师。尽管他们当时并不是来找我这样学科背景的人，他们还是邀请我去面试，我得到了这份工作，然后去就了威廉学院。
 
《知识分子》：你在1972-1977年间任教于威廉学院，之后离开了那里，并在布兰迪斯大学开始了第二段博士后经历。是什么样的原因令你做出了这样的选择？

斯塔布：我曾经做过13年的助理教授（assistant professor）——这会让现在绝大多数年轻人都感到崩溃。总之，在那个时候我没什么自信，也没有指导研究的老师。
 
在威廉学院，我教的是本科生，而且全部是男生，那个时候威廉学院还是一所男校。我得教物理化学和生物化学，而我以前接受的训练是有机化学。也因此，我学到了许多东西，并且获得了自信。
 
有了自信之后，我就有了研究的想法，而且得到了 NIH 的研究经费，这在威廉学院之前是没有过的，这给了我更多的自信。之后，我便决定要拥有自己的研究团队，带研究生，而不只是本科生。
 
威廉学院是一座非常出色的本科院校，而且在我实验室做研究的本科生都有发表过论文。但是为了去一所有研究生的大学，我得离开威廉学院这所本科生院校。
 
于是在我攒够钱之后，我便申请休假去了布兰迪斯大学 Abeles 的实验室工作，这实际上并不是一段博士后的经历。
 
Abeles 是我接触过的人里面最杰出的人之一，我真的很喜欢在他的实验室工作。我在那里学习了很多关于酶机制的知识，经历了很多美妙时光。我的自信心得到了进一步的提升，后面申请工作的时候我决定不再回到威廉学院，而是去耶鲁医学院，因为在那里我可以进一步学习酶和学习制作想要的抑制剂。这是1970年代末期到1980年代初期，当时我们对于酶的结构还了解不多。
 
耶鲁医学院是我的第二份学术工作，也是在那里我发现了核糖核苷酸还原酶的工作原理。医学院没有研究生，我自己一个人在实验室工作。虽然我喜欢一个人做实验，不过我觉得这样并不够，所以我打算去一个有研究生的地方。
 
后来我在威斯康星大学麦迪逊分校找到了工作，然后最终在1987年来到了 MIT。

我爱麦迪逊，这是一个很棒的地方，风景优美，我搬去MIT是因为我的父母年纪大了，而且我的兄弟姐妹都在马萨诸塞州那边。他们是我决定搬去东部的原因。
 
所以我有很多故事。我不是我这个年纪的典型女性化学家，不过我很少在意这一点，因为我真的很享受我在人生里经历的这些事情。
 

“在MIT，每个人都很有压力

无论是男性还是女性”


《知识分子》：你是 MIT 化学系的第一位女性终身教授。在你看来，过去30年里，大学中的女性科学家的地位是否得到了提升？你如何看待学术界的性别不平等问题？
 
斯塔布：我确实是 MIT 化学系第一位女性终身教授，不过不是从助理教授逐步升上去的，我是聘任的。
 
我曾经参与过 Hopkins（注：应为Nancy Hopkins）的报告撰写（注：1999年3月MIT发布了一份名为 A Study on the Status of Women Faculty in Science at MIT 的报告，Hopkins 和 Stubbe 均是第一期理学院女性职员委员会成员[9]），这是一份关于 MIT 性别不平等的报告，主要是工作空间和薪水方面。
 
在1990年代早期的时候，我们有一位进步的理学院院长 Birgeneau（注：Robert J. Birgeneau）和校长 Charles Vest，他们梳理了校园里所有的不平等，然后在MIT 带来了真正的改变：我们有了日间托儿所（day care），我们有了许多促进男女平等的政策。我认为 MIT 在性别平等方面是一个领先者，让在这里工作的女性没有太多后顾之忧。
 
不过女性在这里仍然很难，我的意思是在 MIT 你的周围都是聪明人，从不停下脚步，非常有进取心，要待在这样的地方你得有健全的人格（right personality）。
 
我爱 MIT，不过它就像一个疯狂的自由区（free zone），没有人会跟你说你做的是好东西，他们只会问：“你现在在做什么？”
 
现在 MIT 的女性正越来越多，不过仍然有很多问题，我认为这些问题需要引起管理层和年轻人的注意。
 
《知识分子》：你认为在 MIT，女性仍然比男性更有压力吗？

斯塔布：不，我认为在 MIT，每个人都很有压力，无论男性还是女性。
 
我认为现在差异比较大的是收入方面，改变得很缓慢。我的绝大部分同事在学校外面通过生物技术公司或者自己开公司赚了非常多的钱。但是总体来说，除了几个例外之外，化学系的女性很少会这样做。我们没有参与到校外的企业，让自己挣上三、四倍于工资的钱。虽然这一点也在发生变化，但是总体来说改变很慢。
 
我认为 MIT 在男女平等方面进步是很大的，而且如果我没有在 MIT 的话，也不会有现在的我。MIT 这三个大写的字母对你的职业生涯也会产生很大的影响，因为这里不断流进非常聪明、充满热情的人，即使你在网上浏览，你也会感叹 “我的天哪！他们发现了什么，这是外星人做的吧！”。在这里永远令人兴奋，我周围都是这些人，真的很幸运。
 
对我来说，MIT 是一个很棒的地方，我在这里学到了很多，也在这里有过非常多美妙的合作。
 
《知识分子》：你周围充满了这些杰出的人，你怎么来处理这样的压力呢？

斯塔布：我的做法就是忽略他们，沉浸在工作中。我在我的学术生涯里都是这样处理压力，所以我当不了领导。
 
每个人都会经历情绪的高低起伏。对我来说，当我情绪低落的时候，我会投入到自己的科研工作中。我最爱的就是科学，所以当周围的事情我都不喜欢的时候，我的做法不是试图去改变这些事情，而是沉下来，做我自己的科研或者阅读别人的科研成果，这就是我处理压力的方式。
 

“做科研，我仍然在做科研”


《知识分子》：你退休后生活有什么变化吗？

斯塔布：退休让我觉得情绪低落。我是一个工作狂，虽然我已经退休三年了，不过就像你看到的，我仍然坐在办公室里。我真的很难放下科研，对我来说，科学包罗万象。

虽然我的实验室从来都不大，我的实验室很小，不过我总可以和一两个人联系，现在我的实验室只有一个联合博士后（joint postdoc）。所以我真的没有人来讨论我的想法，这对我确实是一个挑战。
 
世界变得很快，科学也变得很快，教育也变得很快，我不知道未来会变得怎样，这是我退休的原因之一。
 
而且，现在的研究已渐渐不再是假设驱动的，也不再关注细节，而这才是我喜欢的研究方式。研究已经转向了有着海量信息的大数据，但这让我难以理解。细节性科研（details science）正在变为大科研（big science），这是我退休的另一个原因。
 
而且 MIT 现在的教学主要是教领导力和企业家精神，不再关心细节。每件事只是浮于表面，而不是研究机理，而研究机理是最令我兴奋的事情。我的研究方法是关注细节而不是只看表面。现在已经不再是假设驱动的科研（hypothesis-driven science）了。
 
不过不管怎样，幸运的是，我还在这里，还可以逛逛实验室，写一些未完成的论文。
 
《知识分子》：退休后有很多时间，你都是怎么度过的呢？

斯塔布：做科研，我仍然在做科研，从早上7点到晚上7点，这是我工作的时间。
 
生活里，除了侦探小说之外，我还喜欢登山远足和园艺，在很大程度上我是一个怪人。我在缅因州有一座坐落在海边的房子，这是一座远离人烟的老房子，建于1750年代。旁边有漂亮的花丛和树林，我的身体仍然很好，现在还能远足。
 
《知识分子》：让我们聊聊 Zymie，你那只明星狗狗。

斯塔布：Zymie 已经死了。她活了17岁，她是在一年前的11月去世的。她还是只小奶狗的时候就跟着我了，她一直陪我去实验室，所以学校里的人都知道我的狗。她的名字是 Enzyme，于是大家都叫她 Zymie。
 
我以前给本科生上课的时候，课间休息时学生们都会看到她。学生们都很想念自己的狗，所以 Zymie 成为了学校里的明星，每个人都跟她打招呼 “嗨，Zymie，今天怎么样啊？”。
 
斯塔布教授的明星狗狗Zymie，图片由斯塔布教授提供
 
Zymie 是 MIT 校园里的第一批狗，而现在已经有很多人带着狗去学校上班，我认为这很棒，能让孩子们开心。
 
现在我又有一只狗，他就在办公室里，坐在我旁边。他叫 Wendell，是一只贝吉格里芬凡丁犬，已经13岁了。他的主人有一次不小心在楼梯上摔了下来，摔断了脖子，所以他们不知道怎么照顾 Wendell，于是我就把他带了回来。他很老了，不过很可爱。现在是他每天陪我上班，哈哈。
 
现在每天陪斯塔布教授上班的Wendell，图片由斯塔布教授提供
 

“和你正在聊天的是一个怪人”


《知识分子》：在你曾经的研究团队里，有许多中国的博士和博士后。今年，一些美国大学对一些中国学者发起了调查，这让很多人担心美国大学正变得保守和排外。在现在这个时候，你对中美之间学术合作的未来是否仍有信心？

斯塔布：我不知道未来会变成什么样。科学研究成功的关键就是合作，没有合作，我不可能做出这些成果。对我来说，不能同想法不同的人沟通、无法跨学科交流对科学研究是一种威胁。
 
在我看来，合作是最重要的事，而且由于有互联网，我认为各种合作都是有可能的，因为有 Skype，你可以和任何人聊天，就像你们正在做的这样。
 
不过我不懂政治。我认为对美国来说，在科研支持、允许有签证的人来到美国等问题上，现在正在发生的其实都关系到人才、资金的流入。不幸的是，我们的总统可能没有看到这一点。
 
中国政府已经投了大量的钱做科研。去年这个时候，我去了一趟中国，你们在化学生物学领域（chemical biology）真的是有很多有热情的人，但是他们的关注点都错了，他们都关注于在高影响因子的期刊上发文章，这其实是在帮倒忙（kiss of death）。你们真正应该关心的是科学中的真理（truth in science）。CRSPR-Cas 花了研究人员20年的时间才发表结果，这是真正原创的发现。
 
我在中国的时候和年轻的科学家们交流过，他们都在研究真正令人兴奋的问题，但是他们都得实现引用上的成功。我认为你们的政府应该想想怎么样更公平地对待年轻的杰出科学家，摆脱现在的科研评价方法。许多压力不只中国有，但中国确实有很多压力，发表高影响因子期刊文章的压力，某种程度上，真理正因此丢失，而科学关乎真理（science is truth）。
 
曾经我的实验室有一位从中国来访问的年轻女士，她原本计划待6个月，最终待了两年。那时，我们准备发表一篇论文，我想在 Biochemistry 发表，我在这个期刊上发表过很多论文，不过这个期刊的影响因子不太高，我并不关心影响因子。但是她说 “我不能在这儿上面发，为了取得博士学位，我得要有很多篇高影响因子的论文”，对我来说，这太荒唐了。
 
科学研究的质量在于能够提出有趣问题并解决问题的科学家。无论如何，你的国家和我的国家都需要解决科学事实（science fact）这个问题。
 
《知识分子》：你曾经有考虑过做管理工作吗？

斯塔布：没有想过，我甚至都没法平衡好自己的支票簿，我不关心钱就像不关心内衣一样。我不擅长管理，喜欢分子胜过人，哈哈。
 
我知道自己的局限在哪儿，对我来说，生命太短暂了，如果你能幸运地做你享受的事情，这就是你应该追求的。我从来没考虑过做行政工作。
 
《知识分子》：最后一个问题，你有没有想过得诺贝尔奖？

斯塔布：当然没有。这些奖对我来说没有意义。我认为我能走到现在的地步是因为我在 MIT，这里都是非常聪明的人，这里有太多好的科研成果，数百人的成绩应该得到认可。
 
对我来说，我得过的最重要的奖项是 MIT 的基利安教师成就奖（Killian Faculty Achievement Award），这个奖是 MIT 的教师们选择一个人来代表 MIT。
 
另一个对我来说最重要的奖励是我能够在 MIT 这样的地方任教，周围都是聪明、充满热情和好奇心的学生，这给我带来了很多快乐。在我的学术生涯里，能够看到这些年轻人真的是非常幸运，我很感激这一点。
 
我并不清楚诺奖委员会如何挑选得奖人，得奖这件事就像在高影响力的杂志上发文章一样，有很强的政治意味，而我不在乎这个。
 
我认为诺奖本身是很残酷的，而且可能会以糟糕的方式改变你的生活，让你离开你爱做的事情，你得去外面参加晚宴——或许这是件好事，但是我并不喜欢。正在和你聊天的是一个怪人（nerd）。
 
于我而言，令人兴奋的研究本身就是奖励。


参考资料

[1]https://www.the-scientist.com/uncategorized/making-life-possible-46832[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Ribonucleotide_reductase[3] https://www.rockefeller.edu/greengard-prize/recipients/joanne-stubbe/[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Gemcitabine[5] https://en.wikipedia.org/wiki/JoAnne_Stubbe[6] https://news.mit.edu/2011/killian-stubbe-0518[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC219812/[8] https://en.wikipedia.org/wiki/Julius_Rebek[9] http://web.mit.edu/fnl/women/women.html

制版编辑 | 皮皮鱼
诺贝尔奖 核糖
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