截至北京时间5月3日17时，全球新冠肺炎累计确诊病例数超349万，其中死亡病例数超24万。
制图：赛先生（数据来源：worldometers）
瑞德西韦（Remdesivir）是一种腺苷类似物，可以一定概率被整合进新生成的病毒RNA中导致病毒RNA合成的提前终止，理论上对RNA病毒具有广谱的抑制作用。再加上之前的动物实验研究结果表明瑞德西韦对同样来源于冠状病毒的中东呼吸症（MERS）和非典（SARS）有抑制作用，因此瑞德西韦在对抗新冠 COVID-19 疫情方面被寄予厚望。
目前为止，研发瑞德西韦的吉利德公司（Gilead）支持了6个瑞德西韦相关的新冠病毒临床试验，针对病症严重程度、患者接受药物的时间、药物安全性等多方面进行评估（见表1）。4月29日，其中的三项临床试验结果被发表或披露出来，分别来自中国、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）和吉利徳公司。
表1 瑞德西韦治疗新冠病毒SARS-CoV-2的临床试验
第一项瑞德西韦治疗新冠病毒的临床研究结果（NCT04257656）发表在《柳叶刀》杂志上，是目前三项结果报告中唯一经由同行评议后发表的试验结果。该项临床试验由曹彬医生主持，在武汉市十家医院进行，原计划招募453名被试，由于国内疫情控制，最终只招募到了237名新冠肺炎住院患者（包含一名中途退出的患者）。研究团队在分析临床试验数据后指出，瑞德西韦治疗相比安慰剂并没有显著改善重症患者新冠肺炎症状。但是，被试的减少使该临床试验的统计功效从80%降低到了58%，因此该结论仍有待进一步验证。
本次临床试验所招募的被试均为成年男性或未孕的成年女性，要求出现新冠症状12天内且放射性检查确诊为肺炎并且血氧饱和度低于94%。然后对被试随机分组，按照2：1的比例设计瑞德西韦组和安慰剂组。给药采取双盲策略，被试者和研究人员并不知道接受瑞德西韦治疗的对象。最终，一组158名患者接受十天的瑞德西韦静脉注射：第一天为200mg，第二到十天每天注射100mg；安慰剂组共78人，每天注射治疗组等体积的安慰剂。在进行瑞德西韦试验的同时，所有被试患者同时接受洛匹那韦–利托那韦、干扰素和皮质类固醇的联合治疗。
试验中制定了病症的计量划分，以1（出院）到6（死亡）为范围，临床改善（clinical improvement）被定义为两个级别以上的症状缓解（见表2）。
研究结果表明，在初次给药的第28天，瑞德西韦试验组的死亡率为14%，安慰剂组为13%，无明显差别。从临床病症改善的比例来看，瑞德西韦组为65%，安慰剂组为58%，虽然瑞德西韦组的比例略高于安慰剂组，但是在统计意义上并不显著（见图1）。从病人鼻咽拭子和口咽拭子的病毒载量上看，尽管在第五天时，瑞德西韦组病毒载量呈现略微快速降低的趋势（p=0.0672），在整个28天的观察周期中治疗组和安慰剂组并未呈现显著的差别（见图2）。
在副作用方面，与安慰剂组相比，瑞德西韦组有更高比例的患者发生恶心、便秘等不良反应，且有5%（n=7/158）的患者发生呼吸衰竭或者急性呼吸窘迫综合症。但是研究团队判定在整个试验周期中，患者的死亡与临床试验中的药物干预没有明显的关联性。
不过研究团队也发现，如果药物干预较早，即在病人出现症状10日之内给药，瑞德西韦组相对安慰剂组会在更短的时间内出现症状改善（中位数为18天比23天），尽管最终的统计结果并无显著差别。
图1 临床改善速率曲线，红色为瑞德西韦组，蓝色为安慰剂组，瑞德西韦组与安慰剂组并无显著区别。（来源：Lancet）
图2 定量PCR检测各个时间点患者上呼吸道鼻咽拭子（A）和下呼吸道口咽拭子（B）的病毒载量，其中红色曲线为瑞德西韦组，蓝色为安慰剂组。（来源：Lancet）
与第一项试验项目相比，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）给出的针对新冠病毒的瑞德西韦药物临床试验（NCT04280705）报告则侧重于结果，并没有披露太多数据细节。NIAID承诺将在近期披露更多数据，其相关结果有待进一步的分析和确证。相同体积的安慰剂。
与国内团队的试验设计相似，NIAID的试验采取随机分组和双盲给药的策略，最终有1063位被试参与本次试验。这些被试患者都具有新冠病毒肺炎症状，呈现呼吸困难，需要吸氧或者胸部X光片异常。给药剂量也与国内团队一致：在为期10天的给药中，瑞德西韦组在第1天接受200mg瑞德西韦的静脉注射，并在第2-10天每天注射100mg瑞德西韦；安慰剂组则在同期注射
该试验以达到出院标准作为康复指征，结果表明接受瑞德西韦治疗下，被试患者康复的时间缩短了31%（p<0.001）；瑞德西韦治疗组的康复时间中位数为11天，安慰剂组为15天。同时试验结果显示，瑞德西韦治疗组死亡率为8%，安慰剂组的死亡率为11.6%，治疗组优于安慰剂组，但统计意义上并无显著差异（p=0.059）。与前面两份报告相比，吉利徳公司于同一天发布的三期临床试验结果（NCT04292899）则更像是一份用药指南。这一临床试验旨在评估瑞德西韦的治疗效果，从而总结更好的治疗方案用以应对新冠病毒的全球性大流行。
在试验中，被试病人的选择标准为：具有新冠病毒肺炎症状，血氧含量降低，不需要呼吸机供氧。共397名被试者按1：1分为两组，分别接受为期10天和5天的瑞德西韦治疗，而无安慰剂组。根据病人临床状态进行等级划分，以出院为1，依据接受供氧治疗的程度逐渐提高，死亡为7，在试验中 “临床改善”（clinical improvement）定义为两个级别以上的症状缓解，与国内团队的改善标准相似。
在接受五天瑞德西韦治疗的情况下，半数被试患者达到临床改善的时间是10天，接受十天治疗的病患组是11天，因此给药时间的差距并不影响临床改善的时间。在第14天，五天治疗组和十天治疗组分别有64.5%（n=129/200）和53.8%（n=106/197）的病人达到了临床康复，两组之间无显著差别（p=0.17）。在死亡率方面，五天治疗组和十天治疗组分别为8%和11%，亦无显著差别（p=0.70）。
在副作用方面，瑞德西韦最常见的不良反应为恶心（五天治疗组：10%, n=20/200；十天治疗组：8.6%，n=17/197）和急性呼吸衰竭（五天治疗组：6.0%, n=12/200；十天治疗组：10.7%，n=21/197），另外有3.0%（n=12/397）的患者因为肝酶水平过高中断了用药。
这些结果表明，五天给药和十天给药能达到相似的治疗效果，这样可以缩短给药时间并减少单个病人的给药剂量，对于临床治疗有非常积极的意义。同时他们的数据还显示，在出现症状的早期接受瑞德西韦治疗可以提高治疗效果，与国内团队的试验结果有类似之处。但是需要指出的是，因为未设置安慰剂组，这里披露的为单臂结果，因此结果可能会受到一定的主观影响。比如，可以看出该试验的14天治愈率相对于前面的结果明显偏高。
目前，吉利徳公司已计划将临床试验范围扩大至6000人，并包含对需要使用呼吸机支持的重症患者的试验，被试者来源于全球各个国家共计180个地点。
表3 吉利徳公司临床试验临床改善与安全性分析（来源：Gilead.com）
遗憾的是，从4月29日披露的临床试验结果上来看，瑞德西韦似乎并没有达到人们所期望的“特效药”效果。在设置随机分组和双盲给药的两份报告中，瑞德西韦的治疗对死亡率并无显著影响。但是三份报告都表明瑞德西韦似乎可以改善患者的治疗进程。因此，即便瑞德西韦不能单独作为 “特效药” 治疗新冠肺炎患者，也许其可以与其它药物（如中和抗体等）实行联合用药，从而帮助实现更好的治疗效果。当然，目前，我们希望更多的试验数据和结果的披露，能给我们带来更多正面的消息。1.Wang, M. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269–271 (2020).2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT042576563.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT042526644.https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-000936-235.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT042807056.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT042928997.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT042927308.https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-199.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-1910.Wang, Y. et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet S0140673620310229 (2020) doi:10.1016/S0140-6736(20)31022-9.
