吴家睿摄于哥本哈根设计博物馆，2018.8

撰文 | 吴家睿（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员）

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近年来，美国政府正在药物研发领域推出一系列改革措施。美国国会在2016年12月7日通过了引领未来美国医疗健康的《21世纪治疗法案》（21st Century Cures Act）。该法案的一个主要目标是，加快药品和医疗器械的审批。为了实现“提速”目标，该法案专门制定了第3022条款，即在FDA的基本法规《联邦食物、药品和化妆品法案》的第5章中增加一条修正条款：利用真实世界证据（Real World Evidence, RWE），即“从随机对照试验以外的其它来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据”[1]。首先，真实世界证据可以用来支持已获批的药物进行扩大其适应症的批准；其次，这类证据可以用来支持或满足已获批的临床试验的相关需求[1]。这条新规表明FDA首次明确认可真实世界证据在药物评审中的作用，把其视为临床试验证据之外的补充证据。

笔者曾对真实世界证据的含义和特征进行过详细介绍[2]。在这里要强调的是，真实世界证据源于丰富多样的现实临床实践，没有刻意地挑选受试者和进行过多的人为干预。因此，这种类型的数据能够反映具有广泛异质性患者群体的真实治疗情况，有助于发现对药物响应好和安全性高的患者，从而能够用于指导个体化治疗。FDA官员认为，真实世界证据在一定条件下可以用于推进创新药物研发的进程，“在这种情况下，真实世界证据将成为加快利用那些用来确认药效和价值的数据的关键因子；因为这类药品要在药效还存在很大的不确定性的情况下获得必要的批准”[3]。

美国FDA最近倡导一种不同于经典的I/II/III三阶段临床试验的“无缝临床试验”（Seamless Clinical Trials）。该试验又称为“适应性试验”（Adaptive Study），主要有两个特点：首先，该临床试验从一开始就不像I期临床试验那样把试验目的局限于药物在人体的代谢和安全性问题，而是包括了药物剂量-药效关系等；因此在试验的开始不仅有健康受试者，而且要招募一定数量的患者参与，如同把I期和IIa期临床试验整合起来。此外，它将IIb期研究与III期试验相结合，同时开始注册，根据IIb期试验的进展情况实时确定最佳治疗剂量和选择最佳响应组，并及时进行后续的III期临床试验；因此，IIb阶段研究有时甚至不需要完全进行到底。

无缝临床试验可以视为一种连续的临床试验；它与经典的临床试验相比，从总体上减少了参加临床研究的患者人数。此外，这种无缝试验可以比经典的临床试验更早发现试验药物的失败端倪，在试验的早期或中期阶段就能够及时中止，从而能够减少在临床试验最终阶段发生失败的概率。我们知道，III期研究通常是整个临床试验中时间最长和成本最高的部分。因此，无缝临床试验能够加快药物研发的进度，明显降低研发成本。

经典的临床试验通常是“一对一”的关系，即一种试验药物针对一种病。但是，对于肿瘤等复杂性疾病而言，往往是一种病有多种药物，或者是一种药物针对多种病，如同中国传统医学所说的“同病异治”和“异病同治”。为此，美国FDA提出了一种称为“主方案”(Master Protocols)的新型临床试验，试图通过单一试验方案来解决多个临床问题[4]。“主方案”试验包括了三种类型：篮型试验（Basket Trial）、伞型试验（Umbrella Trial）和平台试验（Platform Trial）[4]。按照FDA专家的定义,篮型试验是指在多种疾病或疾病亚型的背景下研究单一靶向治疗；伞型试验是针对单一疾病研究多种靶向治疗；平台试验则是在单一疾病背景下以连续和动态的方式研究多种靶向治疗，关键是要通过评估来确定这些药物何时进入或退出试验平台[4]。

“主方案”不仅提供了“一对多”的新型临床试验策略，而且通过在同一主方案试验中不同临床试验的患者之间的数据共享和分析，就能够获得过去需要多个不同的经典临床研究才能得到的临床试验结果，从而达到了减少参加临床试验人数的效果。例如，美国临床肿瘤学会在2017年的年会上公布了一项“篮型试验”结果，涉及携带原肌球蛋白受体激酶（Tropomyosin receptor kinase，TRK）基因融合突变的小分子抑制剂Larotrectinib；该项试验总共纳入55例患者，涉及到13种不同的实体瘤类型，平均每种实体瘤的参试患者为4.2人。此外，一个经典的临床试验通常需要设立一个研究中心和一套管理机构；而一个主方案试验可以通过一个试验网络和一个管理机构对其下属的各项试验进行统一决策和集中管理，从而更为高效地使用资源和降低研发成本。

参考文献

[1] U.S. House Energy and Commerce Committee. Text of House amendment to the senate amendment to H.R. 34, Education and research act of 2015. (2016-12-25).http://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34enr.pdf

[2] 吴家睿. 迈向精确医学的重要举措：真实世界证据. 医学与哲学. 2017, 38(5A):1-4.

[3] SHERMAN R E, et al. Real-world evidence — what is it and what can it tell us? N. Engl. J. Med. 2016, 375:2293-2297.

[4] Woodcock, J. & LaVange, L.M. Master protocols to study multiple therapies, multiple diseases, or both. N. Engl. J. Med. 2017, 377:62-70.

文章来源：公众号“吾家睿见”