华人学者开辟艾滋病疫苗研究新思路|前沿-资讯-知识分子

华人学者开辟艾滋病疫苗研究新思路|前沿

2016/05/13
导读
科学家不仅找到了遏制艾滋病毒的全新靶点——融合肽,同时还设计出一种通过该靶点杀死艾滋病毒的疫苗VRC34.01,该疫苗有效性可达到50%。

艾滋病毒颗粒。图片来源 scrapetv.com



编者按

在过去的三十多年里,艾滋病已经夺去全球超过3400万人的生命。尽管目前我们已经可以通过药物延长艾滋病人的生命,但根治艾滋病仍遥遥无期,这与艾滋病毒极容易突变有关,抗艾药物研发由此变得十分困难。最近,一组来自美国国立卫生研究院的科学家,不仅找到了遏制艾滋病毒的全新靶点——融合肽,同时还设计出一种通过该靶点杀死艾滋病毒的疫苗VRC34.01,该疫苗有效性可达到50%。尽管通向终结艾滋病的路途漫长而又艰难,但我们其实离黎明时的曙光,已不再遥远。有关艾滋研究,请参见此前的文章《治愈艾滋病还有希望吗?》。



撰文 | 孔瑞(美国国立卫生研究院博士后)

责编 | 叶水送


  


自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,2014年全世界有大约有3700万艾滋病毒(HIV)携带者,大约200万为新增感染者。艾滋病毒,亦称为人类免疫缺陷病毒,为何它们如此可怕,以至于人人谈“艾”色变。原因大约有二:一是病毒感染难以根治,一旦感染,终生折磨;二是缺乏有效的预防性疫苗。科学家们经过多年的努力,成功发明了“鸡尾酒”疗法和一系列抗艾滋药物,从而有效地帮助病人抑制体内病毒的复制。然而时至今日,根治和研发艾滋疫苗这两个大问题,依然没有得到很好的解决。


2016年5月12日,美国顶级学术杂志《科学》(Science)在线发表了美国国立卫生研究院(NIH)的一项关于艾滋病毒的研究成果。研究者不仅发现了一种新型的中和抗体VRC34.01,同时还发现这种抗体在艾滋病毒膜蛋白上的识别位点,由于该位点极为特殊,研究者可以将其作为疫苗研究的新靶点。与此同时,研究者发现了这种抗体对病毒产生抑制作用的分子机制。该研究由美国国立卫生研究院(NIH)三位来自中国的博士后孔瑞、许凯以及周同庆共同完成,有望使人类在遏制艾滋病毒的道路上更进一步。


(清华大学医学院教授张林琦、程峰谈艾滋病防治,视频时长2分55秒)

01 道高一尺,魔高一丈


面对艾滋病毒,大部分感染者的免疫系统无法彻底消灭它们,其中最主要的原因是,艾滋病毒是一个善变的家伙,在复制的过程中会产生变异。譬如,一个艾滋病毒的“毒一代”感染了人体细胞,在细胞中大量复制时,它们会造出成百上千个“毒二代”病毒,而这些“毒二代”病毒的膜蛋白长得都不太一样。这对免疫系统来说,是个大麻烦。因为它在产生抗体、准备遏制“毒一代”病毒时,碰到了“毒二代”病毒,抗体可能会失去效力,难以辨识一些新病毒。成功逃离免疫细胞杀伤的“毒二代”病毒,很快就产生“毒三代”、“毒四代”的病毒。


当然免疫系统也会合成“抗二代”、“抗三代”的抗体。在很多艾滋病毒感染者体内,抗体和病毒是互相学习,一起成长的。这样的结果就是,在一个未经治疗的感染者体内,拥有很多不一样的艾滋病毒。而全世界三千多万感染者,艾滋病毒千变万化。要想研制出一个艾滋疫苗,诱导免疫系统来识别以及防御这些千变万化的艾滋病毒,着实令研究者们头痛不已。三十多年过去,最早一批开始研究艾滋病毒的科学家,已经熬白了头发,而艾滋病疫苗依然遥遥无期。


02 抗艾疫苗如何以不变应万变


艾滋病毒虽然千变万化,但是无论如何变化,它们都需要感染CD4 T淋巴细胞,其接触和进入细胞的过程不易改变。艾滋病毒膜蛋白上的一些重要区域,尤其是负责进入细胞过程的一些功能区域难以改变。而这些区域,从理论上说,是疫苗研究针对的有效区域。从2009年开始,科学家们多年的努力终于有了突破,基于B细胞培养技术以及抗体分离技术的进步,一批能识别并且抑制不同艾滋病毒株的新型抗体被陆续分离出来。这些抗体能够抑制30%到90%左右的艾滋病毒。


对这些抗体识别位点的研究, 促进了对病毒膜蛋白的理解,以及疫苗的设计。其中一个经典的例子是单克隆抗体VRC01,它可以识别艾滋病毒膜蛋白和CD4受体结合的区域。这个区域在艾滋病毒功能上非常关键,是艾滋病毒膜蛋白上一个经典的保守区域,虽然病毒用各种手段包括多糖分子组成的“糖盾”来保护这个区域,但抗体VRC01还是可通过选择特定的抗体基因和高度的序列突变,以独特的方式识别这个区域,从而抑制超过80%的艾滋病毒毒株 。


抗体VRC01的发现和研究,吸引了诸多研究小组以此为模版进行疫苗研究,他们试图通过免疫诱导产生类似的抗体。类似于CD4受体结合区这样的靶点,近几年共发现四个。这些靶点各有优势,也各有所限。截至目前,虽然还没有任何一项研究诱导出广谱的中和抗体,但这个领域的科学家们,正在做出最大的努力。


VRC34.01 抗体 (绿色和黄色)和融合肽(红色)的相互作用,灰色是艾滋病毒表面的膜蛋白。图片来源NIAID


03 新抗体,新位点,新机制


《科学》杂志最近发表的这项研究显示,研究者从一个艾滋病毒感染者的样品里,分离出了一族新型中和抗体,其中含有最具代表性的单克隆抗体VRC34.01,大约可抑制50%的艾滋病毒毒株。通过蛋白质共结晶以及其它实验方法,研究人员阐明了抗体VRC34.01针对艾滋病毒膜蛋白上的识别位点:一段由8个连续氨基酸组成的序列和一个糖分子。而这8个连续的氨基酸是艾滋病毒“融合肽”的一部分,且位于“融合肽”的氨基端。


“融合肽”是一段疏水的蛋白序列,由15至20个氨基酸组成,位于病毒膜蛋白gp41的氨基端。通常来说,艾滋病毒感染细胞有三个步骤:第一步,病毒膜蛋白结合细胞膜上的CD4受体,这种结合会导致膜蛋白变形,接着会启动第二步,与细胞膜上的辅助受体(CCR5或者CXCR4)结合,而变形的最终结果是“图穷匕见”,这里的“匕首”就是“融合肽”。由于“融合肽”具有的疏水特性,第三步启动了,暴露出来的“融合肽”和细胞膜结合,进而启动病毒和细胞的膜融合。所以“融合肽”就像病毒插入细胞膜的匕首,是一个关键的功能区域。


如此关键的区域,在病毒表面的膜蛋白上处于什么状态呢?一直以来,研究人员们的推断是,因为疏水性,“融合肽”被包装在膜蛋白内部,被很好地保护起来。然而在此项研究中,科学家结合结构生物学和病毒学研究,从结构和功能两方面一起证明,“融合肽”氨基端8个氨基酸可以被暴露,而且可被免疫系统产生的抗体“抓住”,这一抗体就是VRC34.01,其可以抑制50%的艾滋病毒。《科学》杂志编辑在总结中说道:“这是一个出人意料的发现,因为病毒一向试图遮护如此关键的部位以免受抗体的攻击”。


这是科学界第一次发现针对艾滋病毒“融合肽”的抗体,也是第一次提出“融合肽”可能成为一个有希望的疫苗新靶点。过去的疫苗设计主要针对一些结构比较复杂的位点,以至于设计难度较大。而“融合肽”的结构要简单很多,因此针对“融合肽”的疫苗设计从理论上分析可能相对容易。


研究人员还分析了病毒针对VRC34.01的逃逸机制,发现病毒主要通过这8个氨基酸序列的突变来逃避抗体VRC34.01的识别。然而,由于这一段序列在功能上的重要性,它的变化是有限的,也就是说,如果有一个或多个抗体识别这些有限的序列,理论上可以覆盖更多的艾滋病毒毒株。


此外,研究者进一步研究了抗体VRC34.01对病毒的抑制机制。与抗体VRC01直接阻止膜蛋白和CD4受体的结合不同,抗体VRC34.01并不阻止CD4受体的结合,却抑制了CD4受体结合后膜蛋白的变形。而这样的变形,是进一步结合辅助受体和膜融合的必要条件。所以抗体VRC34.01用抗体重链和轻链一起抓住“融合肽”上的8个氨基酸和另外一个糖分子,将病毒膜蛋白锁定在某个姿势,进而抑制病毒感染细胞。


总体来说,这项研究的主要意义在于发现了艾滋病毒的一个新的弱点,为疫苗研究提供了一个新靶点,从而开辟了全新的思路。与其它靶点相比,“融合肽”靶点既有其优势,也有其劣势。相信通过研究人员们的努力,我们会在不久的未来看到更多新的进展。通向艾滋疫苗的路途道阻且长,也许还不能一眼望见终点,但偶尔回首过去,其实我们已经走得很远。

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