多功能干细胞诱导的毛细血管组织3D结构图, 图来自nature.com

撰文 | 韩东升

责编 | 叶水送

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血管是维持生命所必需的，因为身体的所有组织都依赖于它们的正常功能。血管病变会引发许多疾病，如中风、冠心病。由于在人体中直接对血管进行研究困难重重，我们对血管病变的深层原因知之甚少，因此在人体外创造一个合适的、相仿的血管研究模型对整个领域的发展至关重要。

遍布全身的血管，图片来自wikipedia

近日，英属不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia）和奥地利科学院(Austrian Academy of Sciences) 等研究者们合作，首次在实验室中实现多功能干细胞成功诱导出具有功能的3D人体血管网络类器官。与之前多种细胞共培养的人造血管相比，该微血管网络结构更均匀，与天然的人类血管网络更相似。相关研究发表在1月16日的《自然》杂志上。

在实验室中成功建立易于操作的人类心血管网络模型，对血管系统相关的疾病的研究具有重大意义。该论文共通讯作者之一、奥地利科学院分子生物技术研究所研究员Josef Penninger在接受The Scientist采访时表示，“我们体内的每一个器官都与循环系统相关联，该模型为研究人员提供机会去研究各种血管疾病的原因和治疗方法。这将改变该领域的游戏规则。”

从人多功能干细胞诱导分化成微型血管类器官的方案示意图，图来自nature.com

为了测试培养的人类血管网络类器官（上图最右侧的白色团状物）是否具有生物功能，研究人员将其移植到具有免疫缺陷的小鼠体内。结果发现，它能成功连接到小鼠的循环系统中，存活率超过95%，且能够生存超过6个月以上。组织学切片分析显示，血管细胞在体内会进一步分化为动脉、小动脉、毛细血管和静脉。这表明该体外培养的血管能够可融合至小鼠生物体内，且具有生物功能，为下一步的疾病研究提供了基础。

那么，在体外成功建立有功能的人类血管网络模型，可以用它来做什么？该研究团队选择用来解释糖尿病的血管病变的原因，并筛选出有效药物。

为何选择研究糖尿病？这是因为糖尿病能引起众多并发症，且主要与血管损伤有关，如糖尿病使患心血管疾病的风险增加了一倍，糖尿病患者中75%的死亡是由于冠状动脉疾病。糖尿病同时也造成众多的小血管损伤，进一步可造成对眼睛、肾脏和神经等器官的损伤。糖尿病性视网膜病变就是由视网膜血管损伤引起的，患者的视力会逐渐丧失，最终失明。

全球糖尿病患者(20-79岁)总数量随时间的变化，图片来自diabetesatlas.org

在移植人造血管的小鼠中诱发糖尿病后，研究者发现人造血管中基底膜的大量扩张，这与糖尿病患者的血管损伤造成典型的基底膜增厚十分相似。进一步的测序分析表明，人造血管与糖尿病病人具有相似的基因表达图谱，且都高表达的angiopoietin2、apelin和TNFRSF11B等糖尿病标记基因。这说明虽然由人类多功能干细胞诱导的血管结构被移植到小鼠身体上，但其仍具有人类的“记忆”，因此可以用作人类血管疾病的研究模型。

糖尿病小鼠中的人造血管与糖尿病病人具有相似的基因表达图谱，图来自nature.com

进一步地，研究人员在这种环境中测试多种现存的糖尿病治疗药物，但观察到糖尿病的代表性状—基底膜增厚都没有明显变化，即表明这些药物对此都无效。但研究小组发现一种酶抑制剂DAPT可防止增厚的发生，这暗示DAPT所涉及的信号通路很可能成为治疗糖尿病的新途径。

由于该体外模型由多功能干细胞诱导分化而来，体积小，重复度高且易于操作，研究人员很容易利用基因编辑技术CRISPR-Cas9系统对其进行突变改造，来探索深层的分子机制。

参考链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0858-8

https://www.the-scientist.com/news-opinion/blood-vessels-grown-in-a-petri-dish-closely-resemble-human-ones-65337

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