中国学者在NEJM上发文,基因编辑人体干细胞抗击艾滋病病毒-资讯-知识分子

中国学者在NEJM上发文,基因编辑人体干细胞抗击艾滋病病毒

2019/09/12
导读
CCR5蛋白是HIV入侵宿主免疫细胞的重要“把手”之一。

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HIV病毒从人体T细胞中释放,图片来自cell.com


撰文 | 计永胜

责编 | 叶水送


  

    

HIV/AIDS是给人类健康造成负担最重的传染病之一,尤其是在低收入国家据WHO统计,2018年全球HIV感染者超3700万人[1]


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图片截自WHO

 

HIV主要攻击人体的“国防部门”,即免疫系统,造成机体免疫机能低下,降低机体对其他病原、癌症的监控和抵抗能力。CCR5蛋白是HIV入侵宿主免疫细胞的重要“把手”之一。


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HIV病毒糖蛋白gp120和宿主细胞CD4、CCR5蛋白相互作用。图片来自www.ebi.ac.uk


如果能把免疫细胞表面的这个“把手”卸掉,那么HIV就不能入侵,也就不能存活了。早先的科研团队多把精力放在运用基因编辑方法改造T细胞的CCR5,并且取得了令人振奋的效果,这说明通过基因编辑改变CCR5来控制HIV是可行的[2, 3]

 

那么,我们能不能把编辑细胞CCR5的时间点提前,创造一种“釜底抽薪”的方法来控制HIV病毒呢?


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中国学者在nejm上发文,通过基因编辑人体干细胞抵御HIV病毒,图片截自NEJM


2019年9月11日,《新英格兰医学杂志》在线发表了解放军第307医院造血干细胞移植科原主任陈虎、北京大学生命科学学院教授邓宏魁、北京首都医科大学附属佑安医院教授吴昊、中山大学中山医学院教授邓凯联合团队的最新科研成果[4]


在该研究中,科研人员运用CRISPR/Cas9技术将供体造血干/祖细胞(HSPCs)CCR5基因进行了插入敲除,并将其移植到HIV感染伴有急性淋巴母细胞性白血病(Acute lymphoblastic leukemia)的患者体内,进行了19个月的随访观察。


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患者在HSPCs移植前后主要检验指标的变化。图片截自NEJM


结果显示,患者在骨髓移植后淋巴细胞和T细胞亚群的数量出现明显上升,CD4细胞数目在移植后6个月达到正常范围,并在之后的随访阶段一直维持正常水平。急性淋巴母细胞性白血病在移植后4周就得到了完全缓解。随访期间患者没有出现与CCR5编辑相关的副反应。

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患者骨髓有核细胞的CCR5敲除比率。图片截自NEJM

 

但该研究中HSPCs的CCR5体外敲除效率仍然偏低,仅为17.8%,整个随访期内患者骨髓有核细胞的CCR5敲除比率在5.20%和8.28%之间波动。

 

在CD4细胞数量达到正常范围后,科研人员尝试停止使用抗逆转录病毒药物,以检测骨髓移植能否抑制患者体内的病毒复制。

 

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患者停止药物治疗前后的临床指标变化,图片截自NEJM

遗憾的是,药物治疗停止后,患者体内的HIV病毒量出现了剧烈上升,CD4细胞的数量和比例均降低,CCR5缺失的CD4细胞的比例出现小幅上升(上图)。这促使科研人员不得不重启抗逆转录病毒治疗程序。

 

研究者指出,虽然该研究成功的将CCR5敲除的造血干/祖细胞移植到HIV感染者体内,但较低的敲除效率仍然阻碍机体对HIV病毒的有效清除。因此,如何提高CCR5的敲除效率以及效率提高后的安全性仍需要进一步研究。

 

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基因编辑婴儿技术流程图

 

值得一提的是,去年年底沸沸扬扬的基因编辑婴儿,也是基于CCR5这一靶点,用来预防HIV病毒同T细胞结合,进而阻止HIV病毒对人体免疫系统的破坏,不过当时是一项防御性试验,同时是在人胚胎细胞上进行基因改造,因此具有极大的争议性。

 

此次研究也是通过基因编辑改造CCR5靶点,组织HIV病毒与之结合,进而攻击T细胞,从而达到治疗艾滋病病毒的目的,这是一个治疗性试验,同时该研究在成人身上的体细胞中进行,避免了胚胎基因编辑的伦理争议。

 

有关这篇NEJM论文的全文翻译及更多评论,请关注《新英格兰医学杂志》中文版“NEJM医学前沿”公众号的官方报道。

 

参考文献

[1] 世界卫生组织网站https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

[2] Perez, E.E. et al. Establishment of HIV-1 resistance in CD4+ T cells by genome editing using zinc-finger nucleases. Nat. Biotechnol. 26, 808–816 (2008).

[3] Tebas P, Stein D, Tang WW, et al. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV. N Engl J Med 2014; 370:901-10.

[4] Lei Xu, Jun Wang, Yulin Liu, et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2019.


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病原生物学学者,业余科普文章撰稿人。
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