高龄、基础病外的重症原因:干扰素缺失或致13%的新冠重症-资讯-知识分子

高龄、基础病外的重症原因:干扰素缺失或致13%的新冠重症

2020/10/19
导读
异常抗体 “自家人打自家人”。

图源:pixabay

 

撰文丨戴   威

责编丨陈晓雪

 
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截至2020年10月14日,根据约翰·霍普金斯大学医学院的追踪统计,全球新冠感染者超过3814万人 [1]。大多数患者将出现发热、干咳或者疲乏等并不致命的症状。英国一项研究甚至指出,新冠核酸阳性者中有76%是连咳嗽、发热、味觉丧失等症状都没有无症状感染者 [2]。然而,即便如此,如今有108万人因新冠病毒不幸离世,约占已知感染者的2.8% [1]

 

是什么原因造成了症状差异?哪些人的病情更易发生恶化?以往的流行病学研究发现,高龄、男性、基础疾病这三大因素或增加重症风险 [3]。不过,即使是这几类人群内部,症状也有轻重之分。显然,有更多因素影响了新冠病情的发展。

 

2020年9月24日,《科学》Science发表的两项研究指出,I型干扰素缺失或可解释13%的新冠重症 [4,5]。这两项研究由同一个国际团队完成,分别从异常的自身抗体、遗传缺陷这两个角度讨论了I型干扰素缺失的影响。

 

干扰素是一类在病毒感染早期能唤起免疫响应的蛋白质,因其“干扰”病毒复制的能力而得名。对于已被病毒入侵的细胞,干扰素往往无济于事,因此它常作为疾病早期阶段抑制病情进展的一种疗法。

 

根据分泌来源、功能、结构等不同,干扰素又能分成许多型,大类有三个:I型、II型、III型。其中,I型干扰素种类最多,全身细胞皆可分泌,临床上能用来治疗病毒性肝炎和多种硬化症等疾病。本次两篇研究讨论的都是I型干扰素。

 

I型干扰素走在身体对抗病毒入侵的前线。此前,有少量研究指出新冠重症或源于病毒让干扰素失效 [6]。至于为什么 “失效”,还缺乏更多解释。

 

本次《科学》刊发的两项研究,临床样本来自世界各地,观察了重症患者与轻症患者或无症状感染者有何不同。研究发现,10.2%的重症患者体内有攻击干扰素的异常抗体;3.5%的重症患者存在让I型干扰素无法正常发挥功能的基因变异,而两项研究中轻症或无症状人群里皆未发现异常。也就是说,干扰素缺失或许可以解释13.7%的新冠重症。

 


1

异常抗体 “自家人打自家人”

 

干扰素是个好东西,但我们的免疫系统中出现的自身抗体(autoantibody),会让身体 “残杀” 干扰素。

 

抗体是免疫系统的武器,通常它们的对手是入侵身体的特定细菌、病毒等抗原。不过,有些抗体会针对自身的组织、细胞等开火—— 它们称为“自身抗体”,如果数量太多就会损伤机体。不幸的是,我们的人体内,也存在攻击I型干扰素的自身抗体。

 

在这两篇《科学》论文中,其中的一篇 [4],我们姑且称之为论文A,涉及到987名新冠重症患者,663名轻症患者或无症状感染者。研究发现,10.2%(101)的重症患者体内有攻击I型干扰素的自身抗体。而轻症或无症状组中无一人出现这种自身抗体。

 

研究中,所有重症患者的血样取自急症期。在体内存在自身抗体的重症患者中,I型干扰素水平极低甚至测不出来。实验室研究发现,在这些重症患者的血浆之中,本能分泌干扰素的细胞失去了抵挡新冠病毒的能力——这些异常的抗体让I型干扰素失效了 [7]

 

论文A还检查了1227个新冠疫情前采集的健康人样本,其中发现4例(0.33%)有自身抗体。

 

自身抗体存在率10.2%与0,是重症人群和其他感染者的显著区别。显然,自身抗体与新冠病情发展是相关的,那么,是病重导致人体内自身抗体大增,还是有自身抗体的人容易病重呢?

 

研究人员认为,是先有抗体后有病情,这里有很强的因果性(a strong case for causality)。原因有两个,首先,自身抗体在新冠疫情前已经存在于人群了(0.33%),并不是新冠带来的新东西。第二,如果这种自身抗体是感染后出现的免疫响应产物,那么不太可能在短时间内分泌到如此高的水平 [7]

 

值得注意的是,101名携带自身抗体的重症患者中男性占95人(94%)。而通常,患有自身免疫疾病的人更多为女性。研究作者之一、洛克菲勒大学传染病遗传学家让-劳伦·卡萨诺瓦(Jean-Laurent Casanova)推测,这种自身抗体之所以在女性中少见,可能因其来自X染色体相关的隐性性状。

 

由于女性有两条X染色体,想要表达隐性性状,必须有两个携带隐性基因的染色体碰到一起。如果一个是隐性,另一个是显性,那么这个糟糕的性状就不会表达。而男性只有一条X染色体,是隐性基因就表达隐性性状,没有被另一条携带显性基因的染色体“搭救”的机会。

 

“女性有两条X染色体,是被保护的。而男性只有一条,因此不被保护。” 卡萨诺瓦解释道。一个支持这个猜想的证据是,一位携带自身抗体的新冠重症女性正好患有罕见病症—— 单个X染色体沉默。[7]

 


2

遗传缺陷致I型干扰素失效

 

除了攻击自己的异常抗体,遗传缺陷也会影响I型干扰素的功能。此前,已知一些基因位点的功能缺失会影响I型干扰素的产生和信号传递,最终造成流感肺炎易感。那么,这些基因位置的变异也会加重新冠肺炎重症风险吗?

 

另一篇研究,不妨称之为论文B,顺着这个思路找目标—— 从那些能导致重症流感肺炎的I型干扰素缺陷相关的基因变异下手 [5]

 

要检查的基因位置有13个,它们与 TLR3-和IRF7-依赖性I型干扰素先天缺陷相关。其中3个位置在重症流感肺炎患者体内出现变异;另外10处的变异出现在其他病毒性疾病患者身上,但与导致流感易感性的3处核心基因直接相关联。

 

研究者想看看新冠重症患者中,这些基因位点是否也有变异。如有,那么他们的I型干扰素也是不能正常发挥功能的。

 

论文B涉及659名新冠重症患者的样本。同时有534名轻症或无症状新冠感染者作为对照组。

 

最终,研究者在23名重症患者(3.5%)身上找到先天性变异,涉及8个位置。他们来自亚洲、欧洲、拉美、中东在内的世界各地,年龄在17至77之间,有男有女。在能获得的这些患者的血样中,I型干扰素水平低到趋近于无。

 

与之相对,534人轻症或无症状患者的对照组里13个基因位置无一异常。研究者指出,与I型干扰素相关的先天免疫缺陷可能导致严重的新冠肺炎。

 


3

重症原因冰山一角,患者或需特殊治疗

 

哈德逊医学研究中心的干扰素专家保罗·赫佐格(Paul Hertzog)认为,在揭示新冠病情发展的原因上,这两项研究“可能只是冰山的一角”[7]。许多干扰素相关或不相关的变异,也许都在病情中扮演了某种角色。

 

研究团队在论文B中指出,导致新冠重症的可能还有其他与I型干扰素相关的基因。

 

这两项研究有很强的的实践指导意义。对于新冠治疗,研究者指出,如果使用血浆疗法,携带干扰素自身抗体的新冠感染者康复后不能作为血浆捐献人 [4]

 

而对于I型干扰素缺失的人群,可能需要特别的干预治疗,例如用血浆除去法 “洗” 掉自身抗体等 [4]

 

未雨绸缪也是一种方案。“可以快速开发一种常见的抗体检测,能几小时内出检测结果。那些具有高风险发展成新冠重症的人可以优先打疫苗或者避免暴露。” 加州大学圣迭戈分校的免疫学家伊琳娜·苏尼卡(Elina Zuniga)如是建议 [7]。按照本次研究的数据,每300人中就有一人携带针对I型干扰素的自身抗体(0.33%)

 

此次疫情中,干扰素治疗已在数十个临床试验中进行,不过,对于携带针对I型干扰素自身抗体或者I型干扰素有先天功能缺陷的患者,合成干扰素可能效果不大 [7]。研究团队指出,携带自身抗体的患者也许可以在治疗早期尝试注射或吸入I型干扰素中的β型(INF-β),因为这些患者体内的自身抗体很少针对β型,而I型干扰素的α型(INF-α)就不太可能有用了 [4]

 

目前,唯一一种被证明对新冠重症有效的药物是地塞米松。这种糖皮质类激素具有抗炎症和免疫抑制作用,能降低新冠重症患者的死亡率 [8]

 

10月5日《柳叶刀》一篇研究评述认为,包括β干扰素、单克隆抗体、抗病毒药物在内的这些抑制病毒复制的疗法,在病情早期或轻症患者身上是有用的。但对于重症患者光抗病毒不够,抗病毒药物和免疫调节剂联合治疗或许是医治新冠重症的方向 [9]

参考资料

[1] COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University. https://coronavirus.jhu.edu/map.html
[2] Three Quarters of People with SARS-CoV-2 Infection are Asymptomatic: Analysis of English Household Survey Data
https://www.dovepress.com/three-quarters-of-people-with-sars-cov-2-infection-are-asymptomatic-an-peer-reviewed-article-CLEP
[3] D. M. Morens, A. S. Fauci, Emerging pandemic diseases: How we got to COVID-19. Cell, 182,  (2020):1077–1092.
[4] Bastard et al.,”Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19.” Science, (2020): eabd4585
[5] Zhang et al., “Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19.” Science, (2020): eabd4570
[6] Can interferons stop COVID-19 before it takes hold? https://science.sciencemag.org/content/369/6500/125.full
[7]Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients. https://www.sciencemag.org/news/2020/09/hidden-immune-weakness-found-14-gravely-ill-covid-19-patients
[8]The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19—preliminary report. N Engl J Med 2020; published online July 17. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436.
[9] 呼吸界. 曹彬、Frederick G Hayden教授在《柳叶刀》发表述评:抗病毒单药不足以治疗COVID-19住院患者. https://mp.weixin.qq.com/s/86Wlg2TpdkMdoZHZ2X5JZw

 制版编辑 卢卡斯

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