为何疼痛？-资讯-知识分子

为何疼痛？

2022/12/25

导读

图源：Aleksej Sarifulin，iStock

编者按

《柳叶刀》在2021年5月发表的专题报告显示，疼痛是人们寻求医疗保健的最常见原因，也是世界上导致残疾的主要原因。

慢性疼痛被定义为持续或复发超过3个月的疼痛，它造成巨大的个人和经济负担，影响全球30%以上的人。即使对抑郁症、自杀率和阿片类药物使用发生率更高的事件进行控制，慢性疼痛也与较低的预期寿命相关。

那么，我们为什么会感觉到疼痛？慢性疼痛是如何发生的？对于疼痛，我们知道什么，还不知道什么？

美国老年精神病学专家，美国精神病学协会杰出终身研究员乔恩·利夫（Jon Lieff）在他的新书《细胞的秘密语言》中，尝试对以上问题作出回答。

撰文 | 乔恩·利夫（Jon Lieff）

译文 | 龚银

慢性疼痛影响着全球30%的人，而且这一比例还在不断上升，其中包括癌症疼痛、神经损伤、炎症、病毒感染、创伤和手术等。起初，疼痛是身体发出的危险警报，而后便会发展成慢性和病理性疼痛。直到最近，我们才发现，一些为人所熟知的脑回路竟是疼痛产生的主要源头。慢性综合征方面，一些全新的通路正逐步为研究所揭示，与之相关的神经回路不仅涉及神经元，还包括神经胶质细胞、免疫细胞、皮肤细胞、癌细胞、微生物和干细胞。此外，神经元与其中所有其他细胞之间的对话也对疼痛的增减起着双向作用。

局部疼痛对治愈有益，但其持续时间可能令人难以忍受，短则数天、数周，长则数月、数年。一种广为人知的疼痛机制源于神经元的反复性局部放电。这会导致脊髓出现“负性神经可塑性”，这一过程即“中枢敏化”，而新的持续性疼痛回路也将随之产生。当正常神经回路因持续性疼痛而发生突触转变时，就可能会出现疼痛加剧或特征转变。随着新研究的深入，我们能够更全面地理解多种不同因素对中枢敏化有何影响。

但对于疼痛在分子水平上的关联性以及导致疼痛的直接原因，我们还有很多需要了解——我们还不清楚与各类炎症、损伤所致疼痛相对应的特定神经回路，以及与冷热反应相对应的受体。我们也还不明白为什么疼痛会产生各种感官体验，比如烧灼感、刺痛、绞痛、酸痛等。我们知道有很多不同类型的疼痛，但大部分位于感觉细胞膜上的受体都还没有被确定。不久前，我们才区分清楚脑部哪些神经回路直接关系到身体疼痛、社会性疼痛，以及他人疼痛感知。要找出这些回路很难，因为与之相关的每个高级脑区还具备其他认知和情感功能，身体疼痛不过是诸多感知中的一环。

很多神经递质都参与了与疼痛相关的大脑神经回路，而我们才刚刚发现其中的一部分。举例来说，我们曾以为某种治疗偏头痛的药物是作用于一种大家都特别熟悉的神经递质，而且这种观念持续了很多年。但最近我们发现，另一种神经递质才是药物作用的对象，而并非之前想的那种。这一新信号分子的发现为未来的治疗带来了更多可能。

神经微回路

人的脊柱一般由33块椎骨组成，内含脊髓且可对其起保护作用。每块椎骨的间隙内有一对脊神经（共31对），分别位于脊柱两侧。这些神经连接着中枢神经系统（包含大脑和脊髓）和周围神经系统（身体的其余部分）。每节脊髓上的脊神经根部都有一个背根神经节（DRG），即一个神经元细胞群，这是进入感觉通路的第一道门。

脊髓疼痛中枢是背根神经节的一部分，也是一种感觉神经元，汇集了皮肤及其他组织器官的所有疼痛神经纤维。局部创伤引起的急性疼痛经节在其各自区域收集，接着沿脊髓向上传送到大脑皮层的各个区域，继而产生整个疼痛体验。其中就可能涉及社会性和心理性疼痛。与此同时，脑部高级神经中枢也会向下传送信号给脊髓，从而改变背根神经节即将发出的信号。从本质上说，皮层中枢发出的信号能够使疼痛体验增强、减弱或发生其他转变。近期研究发现，向下发送的疼痛调节信号多于向上发送的感觉信号。

从手指到脊髓背根神经节，再到大脑神经元疼痛回路的示意图。图中还显示了信号由大脑高级中枢返回脊髓的传递过程(亨宁 ·达尔霍夫/科学图片库)

此外，在背根神经节中新发现的与多种慢性疼痛相关的微回路功能也备受关注。这些微回路是脊髓区域内各个小神经元群之间的连接结构，通常会处于受抑制的状态，但可以刺激产生不同类型的疼痛。

其中有一种类型的疼痛特别难理解，就是当某个区域变得非常敏感，会引起正常情况下不会出现的疼痛反应，比如在损伤无关区域受到极轻微触碰时出现的反应。究其原因，新的研究认为可能是脊髓疼痛中枢中本该受抑制的微回路突然变得活跃。这种疼痛可能是在一些身体部位新出现的疼痛，与其之前的任何状况无关，而且往往发生在神经损伤之后。

与这种疼痛相关的微回路本就存在于脊髓疼痛中枢内，但这些回路在正常情况下会受信号抑制，因而不会传递疼痛反应。一旦情况发生变化，脊髓疼痛中枢内的信号便不再对微回路进行常规抑制。随着抑制作用的解除，一种新的疼痛体验便开始了。对于与神经元断裂相关的疼痛类型以及各式各样的炎症，我们已经发现了多种独特的微回路。如果能够更深入地了解这些新发现的微回路，我们便可找到合适的新药来恢复对微回路的抑制作用，继而遏制慢性疼痛综合征。

神经炎症

局部炎症是疼痛的主要病因。急性疼痛是炎症的四种典型症状（疼痛、发烧、发红和发热）之一。我们直到最近才发现炎症处的免疫细胞与神经元之间的细胞通信会将局部疼痛转变为慢性疼痛综合征。

研究发现，脑部神经元除了与炎症相关免疫细胞进行局部细胞对话，还可以自主引发所有四种炎症症状。神经元信号不仅会引发疼痛，还会引发发烧、血管渗漏和血流增加等症状，具体表现为发红和发热。我们将这种在神经元活动刺激下产生的神经系统炎症称为神经炎症。神经元信号可以引发微生物感染、毒素分泌、自身免疫反应、创伤和退行性脑病，进而引发炎症。

慢性疼痛与炎症：团结的力量

在大脑出现神经炎症的情况下，小胶质细胞、T细胞、星形胶质细胞乃至微生物发出的信号会与神经元相互作用，进而引发疼痛。上述这些细胞发出的信号会过度刺激神经元，加剧疼痛等炎症症状。小胶质细胞信号可能会导致不明缘由的疼痛。在炎症的刺激下，星形胶质细胞和T细胞会向神经元发出更多信号，进一步加重疼痛。不仅如此，一些微生物还会向神经元分泌免疫细胞因子类的信号分子，引发持续性疼痛。

根据损伤类型的不同，大脑中会形成各种大体积的神经免疫突触，继而导致各种慢性疼痛综合征。这些多细胞突触可能会同时包含所有三种神经胶质细胞、毛细血管细胞、血细胞以及诸多免疫细胞。一个突触中的十个不同细胞也可以同时发送大量信号。所有上述细胞发送的信号均为常见的神经递质，以及各种免疫细胞因子。

举例来说，近期发现的一种与疼痛相关的大突触包含两个神经元、多个T细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞。其中，两个神经元、星形胶质细胞分别会运用11种、25种和13种不同信号，而T细胞和小胶质细胞则会各自运用9种不同信号。我们需要更深入地了解这些细胞之间复杂的对话，才能找到治疗疾病的方法。

神经元与星形胶质细胞之间的信号传递可能会导致炎症扩散至其他身体部位，同时改变并加剧在此期间的疼痛反应。正常情况下，星形胶质细胞能延缓神经元大量释放神经递质的过程。但在为了尽快完成延缓使命的情况下，星形胶质细胞会刺激更多脑区出现更广泛的疼痛反应。产生这种现象的原因在于，星形胶质细胞同时与大范围内的数百万个神经元相连，而不仅仅是连接与炎症相关的神经元。在此基础上，星形胶质细胞可因或来由的疼痛和整体慢性疼痛提供更复杂的疼痛回路。此外，少突胶质细胞还会发出信号，在提高疼痛敏感性的同时加剧慢性疼痛。

关于影响疼痛的各类神经回路，最有趣的大概是这些回路能够通过全身多个部位来与彼此进行交流。通过广泛研究上述新发现的神经回路现象，科学家已经能够确定与特定神经回路触发特定免疫应答相对应的神经免疫反射。另一方面，科学家也已经初步了解了针灸如何能够在远离针灸点的身体部位发挥缓解疼痛和炎症的作用。

深入了解神经免疫疼痛回路的复杂性

新研究揭示了一些其他类型的疼痛回路现象。以神经元受损的情况为例，男性和女性形成的疼痛回路互不相同。就女性而言，T细胞与神经元一同构成疼痛回路。而对于男性来说，构成疼痛回路的是小胶质细胞，而非T细胞。这两种不同的免疫细胞形成了两种不同的信号传递通路，但对男性和女性的作用相同，均会引发一种特定类型的慢性疼痛，即异常性疼痛。这种因刺激产生的疼痛一般不会带来痛觉体验，而是与炎症相关，会导致神经损伤和慢性退行性疾病。

此外，还有一类神经回路中包含免疫清除细胞，这些细胞能够通过向神经元发送细胞因子信号来加剧疼痛。根据疼痛类型的不同，这些清除细胞的行为也会有所差异。相比之下，另一种神经回路包含T细胞，它们能够进入脊髓疼痛中枢，通过与神经元对话来加剧疼痛。这些T细胞还会刺激产生一种不涉及其他刺激因素的疼痛体验。脊髓中的小胶质细胞也会对神经元损伤做出反应，通过发送信号来改变脊髓神经回路，进而引发慢性疼痛。对于阿片类药物不能缓解反而加剧疼痛的情况，其作用机制也与小胶质细胞相关。

当然，产生疼痛的回路也涉及完全独立于大脑或免疫系统的细胞。皮肤被晒伤时，神经元会先发送信号，让身体舒缓下来，接着才是疼痛反应。一旦出现炎症，皮肤细胞本身就会释放信号分子，继而引起疼痛。骨骼干细胞会发出修复组织损伤的信号，同时发出遏制炎症和减轻疼痛的信号。癌细胞能够发出一些信号来触发各种炎症，同时让与疼痛相关的神经元变得敏感，进而引发疼痛反应。

此外，微生物也可以直接参与疼痛回路的形成。细菌能够引发与免疫细胞无关的疼痛，它们会产生使神经元穿孔的毒素，从而导致疼痛。另外，微生物也能够发出止痛信号，比如像无痛性皮肤溃疡等。病毒感染会刺激疼痛神经元上的受体，继而引发疼痛，比如喉咙痛或带状疱疹等情况。

神经免疫反射与针灸

涉及神经元与免疫细胞之间信号传递的神经回路可产生与免疫应答相对应的神经反射，即神经免疫反射。普通反射的示例会涉及多条神经回路，可刺激产生像退缩、鱼摆尾等快速肌肉反应。根据新研究结果，快速神经免疫反射会产生免疫应答，以对抗与微生物等炎症来源相关的感染。

这种反射类似于“巴甫洛夫的狗”实验中的经典条件反射，神经免疫回路可以通过条件反射来实现“习得性免疫应答”，进而介导血液感染、关节炎和炎性肠病。举例来说，血液毒素往往会损害肾脏，但也会触发向大脑中枢应激区域发送的信号。这些信号会触发类固醇的释放，以对抗炎症。此外，我们还可以通过冥想等方法来调节免疫系统，帮助身体对抗感染。

我们可以通过神经免疫回路的一个特例来了解针灸的起效原理。新研究揭示了另一种由免疫细胞和神经元组成的回路，但二者并非处于邻近位置。对一个不直接靠近血管或神经的T细胞给予电刺激，即可改变远处器官的神经疼痛回路。这种刺激会触发一个“穴位”，也就是与神经元距离近到足以通过组织发送分子信号的T细胞。由T细胞发出的信号会触发近处的神经元与远处的疼痛回路进行通信，继而使之发生改变。

我们再以免疫细胞向神经元发出的信号为例，这会触发脾脏免疫应答，起到预防炎症的作用。整个过程的触发点是由脚部第一和第二跖骨附近的免疫细胞所构成的穴位，但该穴位并非就在神经或血管附近。臀部附近的另一个穴位会触发向一个神经元发送的免疫细胞信号。该神经元向大脑发送的信号会传递另一种信息，以便在遏制炎症的同时预防致命性血液感染。

鉴于对上述通信回路的科研尚处于襁褓阶段，我们还不知道如何对这些回路进行分类。不过，我们知道它们并非常规神经回路。一些回路会同时调用交感神经和副交感神经，由免疫细胞充当中介来传递信息。随着未来研究的深入，如果我们能明确在各类脑细胞和免疫细胞之间进行的复杂通信，便能找到全新的医疗方法来攻克疼痛综合征和炎症。

BOOK TIME

书名：《细胞的秘密语言》

作者：[美]乔恩·利夫（Jon Lieff）/著

龚银/译

出版社：北京联合出版公司·低音

内容简介

生物的基本组成单位是细胞，但对于细胞对话，我们知之甚少。从这些对话中，我们可以洞悉生命的本质。大脑的中枢控制系统如何发送指令？如何决定我们身体的健康水平？人的思维、感觉和行为如何协调统一？对于这些问题，乔恩·利夫博士在全书四个部分一一解答。

作者简介

乔恩·利夫（Jon Lieff），老年精神病学专家，美国精神病学协会杰出终身研究员，拥有耶鲁大学数学学士学位和哈佛大学医学院医学博士学位。在担任美国老年精神病学协会 (AAGP) 主席期间，他协助创办了老年精神病学领域的核心期刊《美国老年精神病学杂志》。此外，他擅长为脑损伤患者寻找有针对性的新治疗方案，是该领域的先驱人物。多年来，在临床工作之余，利夫博士还热衷于探索自然界是否存在心智的问题。利夫博士是一位精力充沛的演讲者，演讲主题涉及神经科学、精神药理学、脑损伤、老年精神病学等诸多领域。

特别提示

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制版编辑|小圭月

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