吃那么多脂肪,都喂给了癌细胞?-资讯-知识分子

吃那么多脂肪,都喂给了癌细胞?

2020/12/16
导读
肥胖与癌症的关系

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现代人往往吃得油、动得少,让超重和肥胖成为了全世界的健康问题。肥胖不仅容易引起高血压、糖尿病等慢性疾病,还有越来越多的科学证据表明,肥胖与癌症关系密切。目前已知肥胖会增加结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等十几种癌症的风险,并且与预后不良、生存率降低有关。

近日,在顶尖学术期刊《细胞》上,来自哈佛医学院的科学家们通过动物研究指出,高脂肪饮食引起的肥胖,会把癌细胞喂饱,而让肿瘤内部的免疫细胞 “挨饿”,从而削弱免疫细胞的抗癌能力,加速肿瘤生长。

研究人员指出,这一发现为更好地了解肥胖如何影响癌症,以及患者新陈代谢对治疗结果的影响奠定了基础。


在这项研究中,科学家们采用了多种癌症小鼠模型,包括结直肠癌,乳腺癌,黑素瘤和肺癌,研究肥胖造成的影响。

为此,研究人员给小鼠提供了脂肪供能占60%的高脂肪饮食。与正常饮食的对照组相比,高脂肪饮食让小鼠很快增重、变胖,还出现了高血脂等代谢问题。而后,研究人员给这些小鼠植入了癌细胞。他们发现,与正常饮食组相比,高脂肪饮食的肥胖小鼠体内,肿瘤往往生长得更快。

移植MC38的结肠癌小鼠模型中,高脂肪饮食组的肿瘤长得更快(图片来源:参考资料[1])


研究人员详细分析了小鼠肿瘤内部和周围的各类细胞和分子,也就是肿瘤微环境在两种饮食模式下有什么差异。通过单细胞基因表达分析、大规模蛋白质调查和高分辨率成像等不同方法,研究小组找到了癌细胞和免疫细胞代谢途径的许多变化。

代谢图谱显示,癌细胞很擅长根据脂肪供应的变化调节代谢。随着全身脂肪增加,癌细胞会加大对脂肪酸分子的摄取和利用。具体来说,肥胖小鼠体内的癌细胞会降低一种叫PHD3的蛋白表达量,而这种蛋白在正常细胞中会阻止脂肪过度代谢。进一步实验显示,调节肿瘤细胞内的PHD3,可以改变它们吸收脂肪酸的能力。

脂肪酸是重要的细胞燃料,由于癌细胞大量消耗了某些关键的游离脂肪酸,结果,肿瘤微环境中的CD8阳性T细胞获取不到必需的细胞燃料,不得不 “挨饿”!

高脂肪饮食(下排)会减少肿瘤内(青色所示)CD8阳性 T细胞(红色)的数量(图片来源:参考资料[1])


CD8阳性T细胞是一类重要的免疫细胞,能靶向并杀死癌细胞,是许多癌症免疫疗法中的主要武器。然而实验结果表明,高脂肪饮食引起的肥胖,减少了肿瘤微环境中的CD8阳性T细胞。不仅数量较少,分裂速度也变慢,活性水平降低。换句话说,这些免疫细胞的抗癌能力被削弱了。

“这项研究中,消耗脂肪酸的矛盾是最令我们惊讶的发现之一。”这项研究的作者Alison E. Ringel博士说,“肥胖和全身代谢的变化可以改变肿瘤细胞对燃料的利用方式,这是一个令人兴奋的发现。”

本研究示意图:肥胖导致的全身代谢变化,削弱免疫细胞的抗癌能力,促进肿瘤生长(图片来源:参考资料[1])


基于这一发现,科学家们也在这项研究中,针对免疫细胞的代谢需求提出了改善免疫疗法的新策略。他们尝试着通过基因手段,让小鼠体内的癌细胞增加PHD3的表达,实验结果表明,可以增加CD8阳性T细胞活性,很大程度上逆转高脂肪饮食对肿瘤免疫细胞的负面影响,减缓肥胖小鼠体内的肿瘤生长速度。

研究小组还分析了人类癌症基因组数据库,发现BMI超过30的肥胖患者中,PHD3的表达显著降低,而且其肿瘤组织多为免疫细胞较少的“冷”肿瘤。这些结果也佐证了肥胖在多种癌症中降低免疫细胞的抗癌能力,而PHD3或许可以提供潜在的治疗靶点。

“免疫疗法对癌症患者的生活产生了巨大的帮助,但还不能使所有人受益。” 这项研究的共同通讯作者Arlene Sharpe教授说道,“我们的研究为探索免疫细胞和肿瘤细胞的相互作用提供了路线图,可以帮助我们以新的方式思考癌症免疫疗法和联合疗法。” 

参考资料

[1] Alison E. Ringel et al., (2020) Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.009

[2] Obesity and Cancer. Retrieved Dec. 14, 2020, from https://hms.harvard.edu/news/obesity-cancer


制版编辑 卢卡斯


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