撰文 | 瑾岩 计永胜 李砺 思敏
责编 | 汤佩兰
新冠疫情暴发以来，病毒溯源、疾病治疗和疫苗研发等议题成为人们关心和讨论的话题。在与新冠斗争的几个月时间里，全球感染人数已经突破两千万。我们从媒体广泛报道的药物以及国内《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中，梳理了当前新冠肺炎的治疗方法，并利用现有的研究证据，对18种新冠肺炎治疗方法进行追踪。 在回顾这些研究的过程中，我们会发现疫情的动态变化，本身有许多不可控的因素，关于新冠治疗的临床试验普遍存在实验设计不够严格、样本量小等问题。随着一些地区疫情的好转，一些临床试验无法招募到足够的受试者，造成了样本量较小的局面。有的临床试验并非随机双盲，也在一定程度降低了结论的可信度。比如，在深圳进行的关于法匹拉韦的研究并不是随机双盲的临床试验[16]，这是由于在实际操作中同时出现了大量患者，不可避免地产生了选择偏差。即便同为对照试验，不同研究对照的设计也各异。有的是两种不同的药物对照，有的是单一用药与联合用药的对照，有的是将支持治疗作为对照组。需要说明的是，本文不是也无意于作为新冠治疗方法指南，而是便于公众对这场人类正在共同面对的，并深入改变我们现在和未来生活的疫情，能够有基于科学证据的、阶段性的了解。对于本文阶段性的总结，如有不尽之处还请读者朋友指教。截至2020年4月21日，注册的关于新冠治疗的临床试验超过了500项。来源：柳叶刀[1]
瑞德西韦（Remdesivir）是美国吉利德科学公司（Gilead Sciences）的一项在研药品，是一种抗病毒药物。最初，瑞德西韦是为治疗埃博拉和丙型肝炎开发的，2019年的临床研究显示其治疗效果不佳 [2]。从今年春季开始试验的初步数据来看，没有确切证据证明瑞德西韦治疗 COVID-19 有效。4月末，《柳叶刀》杂志发表了在中国武汉进行的瑞德西韦试验结果，该试验由北京中日友好医院副院长曹彬和北京协和医学院校长王辰团队负责，数据显示瑞德西韦对重症患者无显著疗效 [3]。与此同时，美国国立卫生研究院（NIH）发布了瑞德西韦的临床研究初步数据，在这项全球多家医院参与的临床试验中，共有1063人参加，显示瑞德西韦可以将症状的持续时间从15天减少到11天 [4]。目前，针对瑞德西韦的研究仍在继续。当前证据显示出一定效果但尚未证明瑞德西韦可以挽救生命。中国尚未批准上市，有待更多临床数据 [5]。
利巴韦林 以及与干扰素β-1b，洛匹那韦/利托那韦联合用药小结：单药很可能无效；联合用药有疗效，待进一步试验
利巴韦林（Ribavirin） 是一款广谱抗病毒药物，主要用于治疗重症的呼吸道合胞病毒（RSV）感染以及丙型肝炎等疾病，在2003年暴发的 “非典” 中曾作为治疗药物出现。2020年2月，利巴韦林在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行第五版中被列为治疗药物，后续更新的版本中对剂量和用法进行了调整。一项五月发表在《柳叶刀》的临床试验显示，在2020年2月至3月间,香港六所医院招募了127例新冠患者，86例患者使用利巴韦林与干扰素β-1b、洛匹那韦/利托那韦的三联抗病毒疗法在发病早期进行治疗，与仅使用洛匹那韦/利托那韦的41例对照组的比较，结果显示，这种联合用药可以安全且高效地缩短病毒脱落的持续时间并减轻症状，且副作用较轻微 [6]。不过，对华中科技大学同济医学院附属协和医院2020年1月至2月间确诊的134名重症患者的一项回顾性研究发现，利巴韦林单药对重症患者并没有改善转阴时间，也没有降低死亡率 [7]。值得注意的是，利巴韦林的安全性一直饱受争议 [8]，已报告的不良反应包括致畸、溶血性贫血等。美国 FDA 明确将利巴韦林列为孕妇禁用的药物。对于利巴韦林的临床试验较少，已经完成的研究基本在国内，目前的研究并不能表明利巴韦林是治疗新冠有效且安全的药物。
洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/ritonavir）是抗病毒药物，可以阻止艾滋病病毒（HIV）复制。二十年前，美国FDA批准了这两种药物组合来治疗HIV。但是这两种药物在新冠患者的临床试验上，显示对治疗 COVID-19 没有明显效果。2020年3月18日，国家呼吸疾病临床研究中心王辰、中国医学科学院曹彬及武汉金银潭医院张定宇在《新英格兰医学杂志》发表了评估口服洛匹那韦-利托那韦对新冠感染的疗效和安全性的研究结果。这是一项随机对照、开放标签的试验，共有199名确诊的 COVID-19 感染患者接受了随机分组。在住院的重症 COVID-19 成人患者中，洛匹那韦–利托那韦的治疗未见超出标准治疗的益处 [9]。英国的 “康复试验” 纳入了近5000名新冠患者的临床随机试验，显示洛匹那韦/利托那韦对新冠患者没有效果 [10]。7月初，世界卫生组织（WHO）暂停了 “团结实验” 中洛匹那韦/利托那韦对 COVID-19 住院患者的试验 [11]。
阿比朵尔（Arbidol）是由前苏联研发的一款抗病毒药物，在俄罗斯广泛使用，主要用于甲型和乙型流感的治疗。它能阻止流感病毒外壳与人体细胞的细胞膜进行融合，同时还有免疫调节的作用。2020年2月，在李兰娟院士的建议下，根据体外细胞实验的结果，阿比朵尔被纳入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》。随后，多项临床试验在重庆、上海等地区展开 [12]。一项针对轻中度新冠住院患者的临床试验发表在 Cell 子刊 Med，该研究比较了阿比朵尔单药方案、洛匹那韦/利托那韦与无抗病毒治疗的对照组，并未发现这些组间患者的退热、咳嗽缓解、CT 胸片等指标的差异 [13]。上海市公共卫生临床中心对134例患者的临床资料进行回顾性研究，也没有发现阿比朵尔对治疗新冠病毒有效 [14]。在 Clinicaltrial.com、WHO ICTRP 搜索 “Arbidol+covid-19”，阿比朵尔对新冠肺炎的临床试验主要在中国、伊朗等地区。已经给出结果的研究大多并未发现其对治疗新冠有显著的疗效，但由于样本量较小，就目前证据表明阿比朵尔对新冠治疗很可能无效。
法匹拉韦（Favipiravir）是一种抗病毒药物，能靶向作用于对病毒 RNA 的转录和复制所依赖的 RNA 聚合酶，从而阻断病毒 RNA 的复制，抑制病毒的产生。最初于2014年在日本上市，主要用于治疗流行性感冒，在埃博拉病毒、拉沙病毒等病毒的体外实验中也表现出了一定的抗病毒活性 [15]。2020年2月，法匹拉韦成为首个在新冠疫情期间获得中国国家药品监督管理局批准上市的抗病毒药物。在深圳进行的临床试验中，法匹拉韦组的35例非重症新冠患者相较于40例对照组病毒的清除时间更短，胸部 CT 也显示出明显的改善 [16]。已有的研究结果显示，法匹拉韦有较好的疗效和轻微、可控的不良反应，但目前已经完成的临床试验规模较小，更大规模的临床试验正在进行或在计划之中。如美国麻省总医院计划在当前的临床试验顺利完成后，将开展更大规模的临床试验 [17]。未来的大规模的临床试验将有助于验证法匹拉韦作为新冠治疗药物的有效性及安全性。
地塞米松（Dexamethasone）是一种类固醇，能够减轻炎症（部分免疫反应）。地塞米松价格低廉，且被广泛使用。长期以来，临床上一直用地塞米松治疗过敏，哮喘和炎症。目前，在所有试验中的治疗 COVID-19 药物中，地塞米松是唯一一个被证明，可以拯救生命的药物。今年7月，英国的 “康复试验” 有6000多新冠病人参与的临床试验研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上，发现地塞米松使呼吸机患者的死亡人数减少了三分之一，而吸氧患者的死亡人数减少了五分之一。但是，对于处于 COVID-19 感染初期的患者，地塞米松没有作用 [18]。美国NIH在其 COVID-19 治疗指南中建议，仅在使用呼吸机或正在接受氧气补充的 COVID-19 患者上使用地塞米松 [19]。关于地塞米松对新冠患者研究的早期证据表明了其具有有效性，但是仍然需要更多的研究确定其临床效果和潜在副作用的风险。
糖皮质激素是维持生命和脏器功能的基本物质。该激素的缺乏会导致一系列的器官功能下降、代谢障碍、内环境紊乱以及肾上腺功能不全。在药理学里，糖皮质激素主要有抗炎，抑制免疫等作用。但长期用于治疗会产生多种不良反应，包括血糖升高、淋巴细胞下降和/或功能抑制，胃酸分泌增多，骨质酥松，免疫功能抑制等不良症状。2020年5月，重庆医科大学的一篇荟萃分析（Meta-analysis）总结了糖皮质激素治疗对于非典、MERS 和新冠患者的总体效果（共13815名患者，来自23篇论文数据）。在23篇研究中，只有一篇是随机性的临床对照组试验。该荟萃分析显示，在这三种呼吸道疾病中，糖皮质激素治疗与出院时间和病死概率没有任何的关联。不过，适当的使用能够缩短发烧症状的时间，而过度使用则会加深双重感染的症状 [20]。对于轻症新冠患者来说，身体里的免疫和炎症机制尚未过分反应，而适当的炎症则是对抗病毒必经之路。对于重症以及危重症患者来说。谨慎使用糖皮质激素进行抗炎能够帮助抑制过强的炎症反应，避免多器官功能障碍综合征（MODS）的发生，减少肺部渗出，减轻急性呼吸窘迫综合征（ARDS）现象。但是使用糖皮质激素通常也会有抑制免疫的作用，延长病毒在身体里面滞留的时间。此外糖皮质激素抑制免疫后，会让病人更加容易感染细菌，真菌等。严重时还会导致消化道出血，骨质酥松，股骨头坏死，血糖增高等不良后果。临床上的使用应该取决于医生对于病人病情的发展而定，如果病人病情恶化迅速，高热不退，休克等极其危重的情况下，小剂量短程并在关节点上的糖皮质激素疗法能够缓解细胞因子风暴带来的炎症反应。但该激素绝不能成为被普及的新冠病毒治疗方法。
十九世纪三十年代，德国化学家合成了氯喹，主要作为抗疟疾药物使用。后来，开发了毒性更小的羟氯喹，被批准用于其他疾病，例如狼疮和类风湿关节炎。2月4日，中国科学院武汉病毒肖庚富团队在《细胞研究》上报道，氯喹在体外有效抑制新型冠状病毒 [21]。但是目前，尚无临床研究证实羟氯喹/氯喹对治疗新冠存在临床疗效。多项随机临床试验发现羟氯喹不能治疗 COVID-19。今年5月，上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头的多中心、平行、随机对照临床研究发表在《英国医学杂志》上。该研究表明，与标准治疗相比，联合羟氯喹的治疗不能带来病毒转阴的额外效果，且存在一定以消化道症状为主的不良事件的几率 [22]。7月15日，提交到预印本 Medrxiv 的英国 “康复试验” 研究结果显示，羟氯喹对治疗 COVID-19 无效 [23]。WHO、 NIH 和诺华制药公司已经停止了羟氯喹对新冠的临床试验，美国FDA撤销了紧急批准。目前，美国FDA发出警告，羟氯喹用于治疗 COVID-19 时，会对心脏和其他器官造成许多严重的副作用。尽管结果呈现阴性，但许多羟氯喹试验仍在继续。很明显，羟氯喹或氯喹不是万能药，但可能它们可以与其他疗法联合使用，或者在疾病的早期阶段使用。
托珠单抗（Tocilizumab）是第一个获得批准的抗白细胞介素6（IL-6）受体的生物制剂，用于治疗中度至重度类风湿关节炎的患者。在 COVID-19 患者中，大量T淋巴细胞和单核巨噬细胞被激活，产生IL-6等细胞因子，它们与靶细胞上的IL-6受体结合，引起细胞因子风暴和肺和其他组织器官中的严重炎症反应。托珠单抗是一种重组的人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，可以与IL-6受体高亲和力结合，从而阻止IL-6自身与其受体结合，使其无法对靶细胞进行免疫损伤，并减轻炎症反应。4月29日，中国科技大学生命科学学院魏海明团队在《美国科学院院刊》发表的论文显示，重症或危重症的新冠患者进行托珠单抗治疗，初步数据显示，托西珠单抗可立即改善临床疗效，是降低死亡率的有效方法 [24]。2020年7月8日，《传染病研究》杂志上报道了一项回顾性单中心分析，发现托珠单抗可以降低 COVID-19 患者的死亡率，但存在暂时性呼吸恶化和细菌感染的严重的不良事件 [25]。7月29日，罗氏根据其三期试验—— “COVACTA” 的研究结果，宣布在重症 COVID-19 住院患者中，托珠单抗未达到其改善临床状况的主要终点，或者减少病人死亡率的次要终点 [26]。
新冠病毒一般高度累积在肺部，而肺又是交换氧气的重要器官。当炎性分泌物充斥于肺间质和肺泡里时，会阻断新鲜空气进入肺泡与体内的二氧化碳进行交换，导致机体缺氧甚至多脏器功能失调、衰竭或死亡。目前市面上没有对抗新冠病毒的特效药或疫苗，氧气治疗是对抗新冠病毒至关重要且在临床上最为广泛使用的一个治疗手段 [27]。轻症新冠肺炎患者会在医生指导下通过与制氧机相连的鼻管或氧气面罩等无创方式来获取氧气，缓解新冠病毒所造成的轻中度急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。该治疗方式可以改善患者的氧合，降低呼吸负荷和插管率，提升舒适度。但是，无创氧气治疗在重症或危重症新冠患者身上可能会由于患者过强的自主呼吸造成气压差异，引起相关性肺损伤。所以对于重症和危重症患者，医生通常会改为有创通气（呼吸机或者人工心肺）来保护肺细胞，也为病人创造宝贵的治疗时间来帮助患者唤醒自身的免疫系统。如果重症和危重症新冠患者延迟从无创通气到有创通气的转变，病死率则会明显地增加。总体而言，结合国内外多个临床实践和报道的氧气治疗结果，可以看出：无创氧疗适用于治疗轻中症新冠患者，改善临床症状和氧合的同时也能增加舒适度。但对于重症新冠患者来说，过多依赖无创呼吸氧疗会导致插管延迟，病死率增高 [28]。
从一个世纪之前的西班牙大流感到非典、甲型流感、埃博拉和 MERS，医生都使用过患者康复后的血浆对患者进行传统的输血治疗。康复者血浆治疗的其原理在于当病人感染病毒后，血浆中会产生大量的特异性抗体，用于消灭病毒。当把恢复期病人的血浆输入到另一个患者体内，抗体也能有同样的效果。不过，目前显示血浆治疗对于新冠患者有效的研究多数都是小样本临床实践，缺乏高质量双盲随机对照组的临床试验，还没有足够证据能够证明血浆治疗可以显著地改善新冠患者的出院时间、病死率或者氧气支持率。2020年6月发表在《美国医学会杂志》（JAMA）的研究在2月在武汉招募了103名新冠肺炎重症与危重症志愿者。试验组重症患者和危重症患者（总共52人）在接受血浆治疗后，临床改善时间和72小时核酸转阴率与对照组（51人）相比有显著性差异 [29]。不过，多数研究康复者血浆对于新冠病毒治疗效果的试验（包括上述这篇）都存在志愿者人数不足，跟其他治疗方法同时进行，以及试验并非双盲等有待改善的地方。就算之后大样本分析显示血浆治疗对于新冠患者有效，一个危重病人可能需要7-10个同血型的康复者提供血浆，所以有限的血浆也无法满足大量新型肺炎患者的需求。目前来看，康复者血浆治疗仅作为危重型患者的试验性治疗。
对于新冠肺炎患者来说，从轻症变为重症，或是重症和危重症最终死亡的一个重要节点，就是病毒入侵引起的细胞因子风暴和肾脏损害。细胞因子风暴是人体免疫系统反应过激的一种现象。研究表明，细胞因子风暴和疾病的严重程度相关，也能作为预测死亡的指标之一。在因为新冠病毒住ICU的患者体内，其细胞因子的表达远高过于没有住进ICU的患者。为了降低新冠重症患者的病死率，对于高炎症反应的患者，有些临床治疗采用了针对细胞因子风暴而导致的过度炎症以及脏器衰竭的症状。血浆置换，吸附，灌流，血液/血浆过滤等体外血液净化技术可以清除血液里部分细胞因子的浓度，组织这群 “讯息传递员” 的过度传讯，并纠正代谢紊乱，改善心功能不全等症状 [30]。该疗法于今年4月得到美国食品和药物管理局（FDA）的紧急批准，可以用来治疗重症新冠肺炎。
新冠病毒感染会引发急性肾损伤，导致人体自身的代谢能力和脏器功能显著下降。数据显示，在新冠肺炎患者中，急性肾损伤的整体发生率不高，约5-10%，但是在重症患者中的发生率较高，约55%，并和死亡率有显著关联。多个临床报道显示血液净化治疗是对于新冠患者出现肾脏和肝脏损伤时的治疗方法之一。其中持续肾脏替代治疗（CRRT）或者人工肝的血液净化疗法，对于重症新冠患者能有效地清除血液里多余的细胞因子，从而稳定免疫系统。同时，血液疗法还能改善水电解质和酸碱的平衡，清除代谢产出的垃圾，达到降低死亡率的效果 [31]。因此，对于新冠患者来说，住院后随时监控肾脏与肝脏功能，并在需要的时候使用干预措施是降低死亡率的关键。
双黄连主要成分为金银花、黄芩、连翘，辅料为蔗糖，主要用于外感风热所致的感冒，如发热、咳嗽、咽痛等。临床上常用的双黄连药物包括双黄连口服液和双黄连注射剂。2020年7月31日，中科院武汉病毒研究所、中科院上海药物研究所和上海科技大学联合科研团队关于双黄连抑制新冠病毒的体外实验结果发表于《中国药理学报》[32]。华中科技大学同济医院心血管内科汪道文教授课题组在《医学前沿》杂志发表了双黄连联合西药治疗促进3例新冠肺炎患者康复的病例报告 [33]。该报告最后指出，“双黄连可能对治疗新冠肺炎有效，而应用到临床还需要后续的临床试验以获得足够的证据”。目前，双黄连对新冠病毒的抑制作用停留在实验室体外研究阶段，临床试验验证病例数量较少，能否治疗新冠肺炎还有待更多依据。
2020年8月8日，《药理学研究》杂志刊发了北京广安门医院和湖北中医药大学共同完成的双黄连加藿香正气联合西药治疗（即中西医联合治疗）新冠肺炎的非双盲临床试验结果：双黄连和藿香正气的加入对改善患者临床症状，抑制病情加重没有明显的作用 [34]。
连花清瘟主要成分为连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草，可清瘟解毒，宣肺泄热，用于治疗流行性感冒属热毒袭肺证，如发热或高热，恶寒，肌肉酸痛，鼻塞流涕，咳嗽，头痛，咽干咽痛，舌偏红，苔黄或黄腻等。2020年3月发表在《药理学研究》（Pharmacological Research）体外实验表明，连花清瘟可以抑制新冠病毒的复制，降低炎性细胞因子的转录水平 [35]。但该项研究的实验设计缺乏药物溶剂对照，并且研究结果显示连花清瘟对宿主细胞的毒性作用要高于瑞德西韦。2020年5月16日，《植物医学》（Phytomedicine）杂志发表钟南山团队的一项非双盲多中心随机对照临床试验结果：连花清瘟胶囊联合常规治疗可以显著缩短新冠肺炎患者的康复时间，有效缓解临床症状 [36]。不过，参与该临床试验的均为无基础病的轻症患者，在14日恢复率上仅有不到十个百分点的差异。更重要的是，该临床试验是开放式试验（Open-label trial），病人和医生均明确知道分组情况，很容易给治疗组造成安慰效应，影响试验的客观性。因此该文章最后结论部分指出，“完全评价连花清瘟治疗新冠肺炎的疗效需要未来更大规模的双盲随机临床试验”。
血必净主要成分为红花、赤芍、川芎、丹参和当归，用于温热类疾病，症见发热、喘促、心悸、烦躁等瘀毒互结证；适用于因感染诱发的全身炎症反应综合征；也可配合治疗多器官功能失常综合征的脏器功能受损期。4月14日，血必净注射液获得新冠肺炎适应症审批，“功能主治” 新增 “可用于新型冠状病毒肺炎重症、危重症的全身炎症反应综合征或/和多脏器功能衰竭”。其时关于血必净有效抑制新冠病毒的体外实验和动物实验结果尚未见研究报道。2020年4月28日，《中华危重病急救医学》一篇文章称，常规治疗联合血必净注射液可有效改善重型新冠肺炎患者的炎症指标及病情转归，参与该项临床试验的患者共60例。[37]2020年6月，《中国中西医结合急救杂志》发布不同剂量血必净注射液治疗23例重症新冠患者的疗效观察，23例患者分为11例低剂量组和12例高剂量组，研究显示高剂量血必净注射液治疗重症新冠肺炎疗效确切，不过研究也指出样本数量较小可能使研究结果产生统计学偏倚，且未对血必净注射液治疗新冠肺炎的治疗机制深入研究 [38]。目前，血必净注射液是否能够治疗新冠肺炎有待更多临床试验数据。
新冠疫情中，科研工作者、医学期刊、科学健康新闻受到了人们格外的关注，目睹论文研究的井喷，了解科学探索也会有反转，诧异科研工作偶尔也会有些 “胡闹”。出于阅读的便利，本文尽可能在不影响论证的基础上对研究进展进行概括。读到这里，想必读者已经了解至今为止，新冠肺炎没有特效药，但是这并不影响医生的治疗和患者的痊愈。上文提到最多的话或许就是 “仍有待更多临床试验结果”，这并非敷衍，而是出于求证。关于新冠药物的专题复盘，《知识分子》将定期更新，期待读者共同关注。
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