导读：

      希望对科学有热情的年轻学生学者们读一读考里科的这本自传，找到值得自己执着追求的科学信念。 

《突破——我的科学人生》是2023年诺奖得主卡塔林·考里科博士的自传。考里科博士在这本书里回顾了自己的科学生涯。读来有很多感触，如果你问每一个从事科学研究的工作者，有没有梦想过获得诺奖，我想如果这位工作者说从未想过，连梦里都没有梦到过的话，这位应该是一位非常平庸的工作者。所谓不想当元帅的士兵不是好士兵，从来没有梦想过诺奖的科学工作者也不可能是一个优秀的科学工作者。

我不知道考里科博士在自己的科学生涯里是否梦想过获得诺奖，我猜即使有，也许只是自嘲的白日梦吧。因为考里科博士的科学生涯在普通人已经退休的65岁时，仍然在科学界默默无闻，连一个正经的终身教职都没有。从任何角度，都没有一丁点的可能性获得诺奖。而就是这样一个人，在65岁之后，声名鹊起，68岁获得诺贝尔奖。这简直是一个标准的“大女主”爽文。读完全书，我感叹诺奖本身还是实至名归，奖励了重要科学发现，更是奖励了穷其一生追求科学理想的考里科博士。

看完全书，我由衷钦佩考里科博士的，是她数十年执着的科学信念。考里科博士早年在匈牙利长大，从小聪慧，获得了非常好的中小学教育。虽然匈牙利并没有一流的科学研究体系，但是在上个世纪，却有一位科学巨匠Albert Szent - Györgyi，他因为发现了维生素C，在1937年获得诺贝尔奖，是匈牙利的民族英雄。Albert Szent - Györgyi鼓舞着考里科追寻她的科学梦想，考里科考取了这位巨匠成名的赛格德大学，在大学以及研究生阶段也获得了扎实的生物学实验技能训练。

考里科博士和丈夫有一个女儿。在女儿刚出生的20世纪80年代，匈牙利还是一个社会主义国家，具有非常优质的公立托儿所系统，给年轻的考里科博士解决了带娃的后顾之忧。考里科在书中特别提到这一点，在她看来，美国在这方面非常欠缺，因此女性将不得不牺牲重要的工作时间来带孩子。她写道，如果希望追求职场上的男女平等，优质且价格低廉的托儿系统是至关重要的。

为了追寻科学梦想，她在获得博士学位以后，找到了到美国做博士后深造的机会。考里科博士从小到大，是一个痴迷于科学的女性。从中学到大学，对科学的追求贯穿了她的日常学习与生活。我读到这段颇为感慨，1985年，考里科博士30岁赴美。从二十世纪80年代一直到二十一世纪第一个十年，到美国去追求科学理想，也是包括我在内的千千万万追求科学的青年人的一条共同之路。对科学信念的执着与坚持贯穿了她的学习与工作。

可惜，追寻科学信念的过程对考里科博士来说并不是一帆风顺的。虽然她几经波折找到了宾夕法尼亚大学的一流实验室进行博士后研究，但她的研究工作一直不被认可。1990年，基因治疗的想法刚刚萌芽，考里科萌发出一个新思路：能否运用mRNA（信使RNA）进行基因治疗。这个想法在当时可谓天方夜谭。

所谓基因治疗，就是运用病毒载体将编码基因的DNA递送到由于缺乏该基因而罹患遗传疾病的患者体内。mRNA是遗传信息从DNA传递至蛋白质的中间体。遗传信息从mRNA到蛋白质理应比从DNA到蛋白质更为便捷有效，如果DNA可以作为基因治疗的材料，为什么mRNA不能呢？

宾大是当时基因治疗研究最前沿的阵地，但是考里科的奇思妙想却没人认同。原因有几个：因为DNA的化学成分是脱氧核糖核酸，mRNA的化学成分是核糖核酸，脱氧核糖核酸很稳定，而核糖核酸却非常不稳定。如果mRNA被注射入生物体内，很快就会被各种免疫细胞清除掉，因此从生物学的常识看，mRNA不可能作为基因治疗的载体。

大家听完考里科兴奋的发现后，觉得还是应该跟随主流，用病毒载体荷载DNA来进行。没有想到三十年后，这位在宾大被戏称为“mRNA女士”的科学家真的会改变世界。

在科学界，没有得到认同的后果有可能非常严重。考里科一连十余年撰写各种科研项目申请，都被拒绝，因为其他科学家认为这个思路完全不可行。而得不到科研经费意味着考里科无法获得宾大的正式教授职位。如果换成其他人，科学界不认可，也没必要死磕自己，在公司里找个工作也能过得不错。而考里科却没有选择这条路，她一直以寄人篱下的方式做着自己心心念念的mRNA科学研究。这也体现出上个世纪美国一流大学的包容，虽然没有给考里科提供一个稳定的教授职位，但是也没有赶她走。考里科就这样找了一个一米多长的实验台，继续她的科学研究。在此过程中，她结识了许多热爱科学的同伴，其中一位Jean Bennett博士跟她曾经共享一条实验台，一起愉快地工作了很长时间。

1997年，她的mRNA研究终于找到一位优秀的合作者，这个故事在许多公众号文章里有介绍。那时候科研工作者要想读一篇发表的文章，没有网络可以下载，要到图书馆去找期刊来复印。考里科博士在等着上一位复印时，惊喜地发现复印的居然是她感兴趣的mRNA研究，就这样，她结识了魏斯曼博士，宾大的一位教授。他们合作在2005年做出了后来获得诺奖的发现。

面临着mRNA的不稳定性，考里科和魏斯曼的思路是如何修饰mRNA分子来克服这个困难。终于，他们在2005年找到一个办法，用假尿嘧啶（Ψ）去代替mRNA中原本的尿嘧啶（U），这样被修饰过的mRNA分子在体内更稳定了，而且不容易被免疫系统识别而清除掉。

尽管做出了一流的科学发现，但是宾夕法尼亚大学仍然没有给考里科博士提供一个终身教职。2013年，58岁的考里科并没有像同龄人一样准备退休，她已经看到了mRNA用于生物医药的巨大潜力，于是离开了她工作了二十余年的宾大，只身前往德国的一个生物技术公司BioNTech，继续她的mRNA科学之梦。2020年全球新冠疫情爆发，余下的就是历史。

这本书的最后部分讲述了考里科博士获得诺奖以后各处邀请她参加活动的盛况，读来一扫当年在宾大差点被扫地出门的憋屈。不过可能考里科博士自己并不在乎，她还提到在宾大的伙伴Jean Bennett博士特意找到她来祝贺。Jean Bennett博士也改变了世界，她主持研发的AAV - RPE65基因疗法在2016年获批成为了第一个被FDA批准的基因治疗药物，改变了生物医药的版图。

对于mRNA疗法的未来，我想多说一点我的个人看法。目前纳米脂质体包裹mRNA来递送药物的策略，有明显的优势，也有非常明确的缺点。优势是生产周期短，对人体免疫系统扰动小。劣势是只能短时间表达目标蛋白，然后mRNA还是会被机体清除掉。这个优劣势的组合，让mRNA疗法成为对抗全球新冠疫情的利器，因为生产周期短，而且作为疫苗也不需要长期稳定表达，短时表达就足以激活免疫系统产生抗体。但是mRNA技术是否会真正成为下一代疫苗技术？这还需要疫苗工业的仔细研判，比如在大规模临床试验中表现的安全性和有效性等等。

除了在疫苗药物里的应用，其实纳米脂质体包裹mRNA技术现在有个更令人兴奋的应用，那就是体内基因编辑。许多遗传性代谢疾病是肝脏里的基因突变导致的，如果能用纳米脂质体包裹CRISPR基因编辑系统的mRNA进行治疗，那是天作之合。因为纳米脂质体包裹mRNA进入体内以后，会首先进入肝脏，而且纳米脂质体包裹mRNA本身不会激活免疫系统产生严重的副作用。

最重要的是，CRISPR基因编辑系统有可能对人体自身的基因组产生脱靶效应，所以mRNA表达目标蛋白的短时性也正好满足了这个要求。纳米脂质体包裹CRISPR mRNA进入肝脏细胞，完成基因编辑的工作以后，CRISPR基因编辑器就自动降解，避免了可能的脱靶效应，简直完美。

2021年，美国《科学》杂志的十大突破之一：纳米脂质体包裹CRISPR mRNA成功治疗了ATTR肝脏代谢疾病，就是运用这种思路开展的临床试验。

就在上个月2025年5月，好消息再次传来，纳米脂质体包裹CRISPR mRNA作为基因编辑的治疗手段，成功挽救了一名罹患致命遗传疾病的婴儿KJ的生命。这个故事在许多公众号里有报道。纳米脂质体包裹CRISPR mRNA生产周期短、对人体安全的优点发挥得淋漓尽致。在KJ刚出生就被诊断出患有致命的肝脏遗传疾病之后，多个科研团队通力合作，在短短的五个月内完成了从细胞到动物的安全性和有效性实验，将纳米脂质体包裹CRISPR mRNA药物注射入6个月大的婴儿体内，修正了突变的基因，挽救了孩子的生命。这篇工作发表在《新英格兰医学期刊》上，文章报道了使用的CRISPR mRNA的全序列，序列中有无数个“Ψ”，每一个都在向考里科博士和魏斯曼博士致敬（下图）。

读完了考里科博士的科学人生，我心情久久不能平静。在年轻时，从事科研行业的谁不是怀揣着科学理想与信念？经历过岁月的磨炼，还剩多少呢？获得终身教职、获得同行们的认可和赞誉，甚至获得各种奖项，是科学研究的目标吗？好像并不是。希望对科学有热情的年轻学生学者们读一读这本自传，找到值得自己执着追求的科学信念。

作者简介：

仇子龙，上海交通大学医学院松江研究院资深研究员

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