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女性抑郁症发病率比男性高两倍，激素是罪魁祸首吗？| 精神？精神！

2022/11/25
导读
11.23
知识分子
The Intellectual

女性抑郁症发病率比男性高两倍，激素是罪魁祸首吗？| pexels.com

 导  读

由于激素、基因遗传等多方面原因，女性抑郁症发病率高于男性，大约是男性的1.2~2倍。目前，科学界围绕这一现象已经展开了大量研究，并有了一些初步结论。在女性抑郁症的治疗领域，越多越多的新疗法开始从激素角度着力，不过大部分仍处于研究阶段。

访谈、撰文 | 宋安娜
责编 | 钱炜


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根据世界卫生组织2021给出的数据，抑郁症是全世界的常见疾病，全世界约有2.8亿人患有抑郁症。目前已经达成共识的是，女性抑郁症发病率比男性更高，大约是男性的1.2~2倍。


“儿童期，男性和女性抑郁症的发病率大概相当；到青少年期，女性抑郁症的比例就明显升高；到成人阶段的话，目前的流行病学数据就是2:1左右。” 浙江大学医学院附属第一医院精神卫生中心副主任医师黄满丽告诉《知识分子》。


关于女性的精神健康问题，美国国家心理健康研究所指出，有些疾病在女性中更为常见，例如抑郁症和焦虑症。还有某些类型的疾病是女性特有的，比如，一些女性在荷尔蒙变化时可能会出现精神障碍症状，如围产期抑郁症、经前烦躁症、围绝经期相关抑郁症等。至于精神分裂症与躁郁症等精神障碍，研究没有发现男性和女性患这些疾病的比率存在差异。


2021年9月21日，中国首个成人抑郁障碍流行病学现状研究结果于《柳叶刀-精神病学》发布，在性别分布上，中国女性与男性的抑郁症终生患病率分别为8.0%和5.7%；女性患任何一类亚型抑郁障碍的终生患病率均高于男性。这样的结果符合国际趋势。


从她临床接诊经验来看，黄满丽指出，整个人群的抑郁症发病率都呈现上升趋势，女性和青少年抑郁上升更为明显。随着女性经济状况的日益独立及对身心健康的关注，越来越多的女性愿意来寻求专业指导和帮助。 



女性抑郁症风险与激素
今年4月，《华尔街日报》的一篇文章中写道，多年来，在美国，中年女性在抗抑郁药使用率中一直是全国最高的。中年，尤其是绝经前后，女性患抑郁症的风险尤为明显：研究发现，女性在绝经前后患重度抑郁症的风险是其一生中其它时间的2~4倍；对于之前有过抑郁症的女性来说，情况更是如此。


1988年以来，美国国家心理健康研究所（NIMH）的一些研究人员一直跟踪90名女性的精神健康状况，他们发现，女性中年抑郁症的发病率集中在末次月经前后的两年。NIMH行为内分泌学项目主任皮特·施密特（Peter Schmidt）说，女性更年期抑郁症的特征也很明显，通常包含强烈的焦虑、易怒和睡眠问题，以及抑郁症典型的悲伤和对过去喜欢做的事情感到兴致丧失。


许多40多岁到50岁出头的女性正面临着多方面的挑战，包括这一特殊时期职业、亲密关系、抚养青少年子女和身体健康等多重压力。同时，澳大利亚墨尔本莫纳什大学阿尔弗雷德精神病学研究中心主任、精神病学家贾亚什里·库尔卡尼（Jayashri Kulkarni）指出，在绝经期间，雌激素水平尤其会波动，血清素和多巴胺水平不稳定，从而影响情绪；其他激素，如黄体酮和睾酮的波动，在整个更年期都会产生类似的情绪影响。


梅奥诊所在《女性抑郁症：了解性别差异》（Depression in women: Understanding the gender gap）一文中写道，在女性的几个人生阶段，女性都可能比男性面临更高的抑郁症风险，这些阶段包括青春期、经前期、孕期、产后、围绝经期以及绝经期。而一个非常重要的特征是，这些时期往往都伴随着激素的波动。


首都医科大学附属安定医院副主任医生周晶晶等人2020年发表的文章指出，激素的激活作用与抑郁症发病率升高相关。在生殖年龄，抑郁症的性别差异最大，这表明性激素和生殖事件在抑郁症的病因学中起着一定的作用。因为女性对于低激素水平或者是激素水平起伏的敏感性高于男性，因此对于该阶段的女性，可进行相关激素的测定，以便更好地早期预防及干预。


人体内的激素有上百种，由腺体或器官所产生，它们像化学信使一样穿梭在血液和器官组织中，传递特定的讯号。在女性所有的生殖激素中，影响最大的当数雌激素。雌激素在卵巢中产生，在一般的28天月经周期中，其水平的升降引导了卵巢的工作，例如协助诱发排卵、让子宫内膜为受精做准备。


首都医科大学附属北京妇产医院内分泌诊疗中心主任阮祥燕2020年在接受媒体采访时曾这么比喻，如果说女性是花，激素就是水。雌性激素减少带来的更年期症状不单单是潮热、出汗、脾气变差，而是从头到脚、由内而外的全方位影响。各种腺体因雌激素水平下降而减少分泌，包括唾液、泪液、胃肠道消化液、阴道分泌物等等。


过去十年间，科学家们对雌激素在大脑中的角色有了更清晰的认识。雌激素受体存在于海马体、杏仁核和下丘脑中，这些区域对认知、情绪处理和压力反应很重要。例如，雌激素可以对5-羟色胺（serotonin，调节情绪的神经递质）产生正向作用，从而影响情绪；此外，初步实验也发现，雌激素似乎也可以增强选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIs）在女性体内的抗抑郁作用。


目前，在抑郁症的药物方面，SSRI、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）都是最主流的药物，在国内几乎占据了约90%的抗抑郁药市场。


随着女性向绝经期过渡，Jayashri Kulkarni 说，脑部比身体其他部位要早五年受到这些波动的影响。美国波士顿布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究团队在8周内测量了50名35至56岁女性血清中的雌激素水平，他们于2020年在《临床内分泌与代谢杂志》（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）上报告，雌激素水平波动越大，抑郁症状更严重。后续研究发现，易怒的感受在轻度抑郁的围绝经期女性中普遍存在。


美国生物科技公司Praxis首席医疗官 Bernard Ravina 在接受《自然》采访时表示，与生育状态相关的激素波动是抑郁症明显的生物学驱动。无论性别，数据显示，患有抑郁症的人体内神经活性类固醇的内源性水平较低，突触外受体也有变化。



抑郁症的性别差异：不仅仅是激素
精神疾病背后通常有生理、心理、社会三方面的病因学机制。“激素只是生理层面的一个因素。” 北京安定医院一位专家向《知识分子》强调，如果仅仅强调激素对女性抑郁症的作用，就会忽视患者背后的家庭、遗传基因等各种原因，而且可能会对女性精神健康治疗造成不利影响，因为她身边的家人可能会将其抑郁症简单归因于是她激素变化带来的结果，与其它因素无关。


梅奥诊所的科普文章也强调， 一些情绪变化和抑郁的感觉伴随着正常的荷尔蒙波动而发生。但仅仅是激素变化本身并不会导致抑郁，其他生物因素、遗传特征、个人生活环境和经历都与抑郁症的高风险相关。


比如，黄满丽团队于2017年发表在《柳叶刀》子期刊上的一篇文章报道了食欲素（Hypocretin）在抑郁症中存下显著的性别差异。相比对照组，女性抑郁症患者下丘脑Hypocretin的免疫染色反应显著高于女性对照组，而男性抑郁症患者无此改变；女性抑郁症患者下丘脑 Hypocretin-1与室旁核促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元数量显著正相关。文章指出，在开发以hypocretin为靶向的抗抑郁症疗法时，应考虑下丘脑hypocretin中发现的明显的性别相关变化。


美国加州大学戴维斯分校等机构的一群研究人员目前正在试图理解抑郁如何影响男女大脑中的伏隔核区域，这一区域关系到内驱力，对奖赏的反应以及社交互动等大脑活动。


此前关于伏隔核的分析显示，在确诊抑郁症的女性中，不同的基因被表达或被抑制，而这些基因调控在男性患者中却没有发现。但科学家们无法确定是这些基因调控导致了抑郁症，又或者可能是罹患抑郁症导致了大脑结构的改变。


在遗传方面，女性抑郁症（42%）的基因相关性要大于男性（29%）。有研究指出，对于女性而言，具有5-羟色胺转运蛋白相关多态性区域（5-HTTLPR）基因型的患者更容易伴发抑郁症状。基因与环境的交互是指为个体对压力事件的敏感性受基因调节，这一现象仅在女性中发现。


在抑郁症生物学机制的性别差别方面，越来越多的实验室有了新发现。“但是，目前大家比较公认的一点是，生殖激素水平的波动，特别是雌激素，是女性抑郁症中很重要的一个影响因素。” 黄满丽说。


在女性面临的生活环境和文化压力因素方面，梅奥诊所指出，包括不平等的权力和地位、超负荷工作、以及性或身体虐待等。女性比男性更有可能生活在贫困中，对未来的不确定性会导致消极、自卑和对生活缺乏控制感。其次，妇女通常在外工作，但仍要承担家庭责任，而且女性可能在照顾孩子的同时还要照顾生病或年长的家庭成员。许多女性还要应对作为单亲母亲的挑战，同时做多份工作来维持生计。此外，在童年或成年时遭受过情感、身体或性虐待的女性，比那些没有遭受过虐待的女性更有可能在人生的某个阶段经历抑郁，而女性比男性更容易遭受性虐待。


黄满丽补充说，中国女性的就业率在全世界应该排在前列，如今女性往往面临着家庭职场等多方面的压力。其次，在心理防御模式上，女性更容易将遇到的困难、挫折、不如意的结果等等内向投射，归因于自己做得不够好、不够努力等，因此容易有更重的心理负担。



诊断和治疗的困难与误区
在诊断方面，《自然》文章指出，对激素触发的情绪障碍的定义——例如围绝经期抑郁症和经前烦躁障碍 (PMDD），定义要么过于狭窄，要么缺乏准确的限制条件。这种明确性的缺乏使得诊断、治疗和药物临床试验都具有挑战性。


澳大利亚墨尔本莫纳什阿尔弗雷德精神病学研究中心主任、精神病学家贾亚什里·库尔卡尼（Jayashri Kulkarni）今年8月在《自然》网站发表的《为何女性抑郁症会被如此误解》一文指出，女性抑郁症的发病率在更年期前后达到高峰，但是，目前在各种精神疾病诊断手册中，还没有单独的更年期相关抑郁症条目，这一现象尚未得到足够重视。


贾亚什里·库尔卡尼建议，更年期抑郁症这一术语需要被单独列为一项诊断分类，而且医疗保健工作者要能更好地认知这一疾病，尤其是关于激素如何影响大脑。


他还表示，最新的美国《精神疾病诊断与统计手册》中对经前烦躁障碍的临床定义过分狭窄：在月经前一周，情绪必须非常明显地恶化7天，而且是基于28天的月经周期的情况。而这是非常理想的情况，实际上，很多人的经前烦躁障碍出现时间与月经周期存在差异。


目前，多位精神科医生指出，抗抑郁症的治疗并没有将男女分别对待，精神科医生都是根据个案综合使用抗抑郁症药物、心理治疗、行为干预等多种方式。除了传统的抗抑郁治疗，贾亚什里·库尔卡尼指出，激素补充疗法可以成为治疗更年期抑郁症的有效方法——既可以作为抗抑郁药的辅助药物，也可以单独作为一线治疗药物。当面对40~50多岁的女性抑郁症病人时，精神科医生和心理咨询师等人员需要在治疗开始时询问更年期情况，并愿意开具激素治疗。


激素替代治疗（HRT），目前越来越多地被用于治疗绝经后女性出现的睡眠障碍、骨质疏松等更年期综合征。不过，目前的情况是，许多医疗专业人员并不认为更年期是中年抑郁症女性的潜在致病因素，因此不为患者开具激素治疗。另一方面，长期以来，对激素治疗副作用的担忧也限制了这类药物的使用。


1993年，美国国立卫生研究院发起了一个名叫美国妇女健康倡议（WHI）的项目，来自40个临床中心的1.6万余名绝经后妇女参加了试验。试验组受试者服用的是雌激素联合醋酸甲羟孕酮，结果意外地发现受试者乳腺癌发病率增加了26％，心脏病和中风的风险也增加了。该项目最终于2002年5月31日终止试验，研究结果同年7月发表在《美国医学会杂志》（JAMA），此后，美国HRT疗法使用减少了80%。


2016年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表文章《更年期临床管理重回正轨》，指出WHI研究的设计不足之处：该研究旨在评估长期使用激素对开始治疗时平均年龄为63岁的绝经妇女预防慢性疾病的风险与益处，但该实验的结论却被扩大化了。实际上，对于50多岁的女性来说，激素疗法降低了心脏病和任何原因导致的死亡的风险。 


HRT对更年期女性的健康益处在近几年逐渐被正名。2022年，JAMA发表社论文章指出，对有潮热和或盗汗困扰的妇女，如没有血栓、乳腺癌、宫颈癌或心血管高风险，均是系统性激素替代治疗的人选。而北美更年期协会和国际更年期协会的指南都强调了绝经和之后的长达10年间，女性激素治疗的安全性。


“人们非常害怕开具激素治疗。” 北美更年期协会医学主任兼梅奥诊所女性健康主任 Stephanie Faubion 今年在接受《华尔街日报》采访时表示，“不幸的是，许多因潮热和盗汗而去看医生的女性，正在服用抗抑郁药。


目前，在国内《更年期女性心理健康管理专家共识》《围产期抑郁症筛查与诊治专家共识》等指南中，尚未将激素治疗列入。“尽管我们认识到可能激素跟女性抑郁症是有关系的，但是目前激素在女性抑郁症上的使用，循证证据和临床应用并不广泛。而国内也没有激素替代抑郁症治疗的药物上市。” 浙江大学医学院附属第一医院精神卫生中心副主任医师黄满丽指出。


目前在激素应用方面，多位精神科医生指出，比如一个更年期女性出现了潮热、盗汗、浑身不适合情绪变化等问题，主要还是由妇产科或者内分泌科医生来判断是否需要激素补充治疗；而在激素补充治疗的情况下，是否需要服用抗抑郁症药物，则由精神科医生来判断，其实还没有做到多学科会诊（MDT），理想情况应该是一个综合的考量和治疗方案。



新疗法只是开始
1980年代，美国国家心理健康研究所研究人员发现，类固醇激素孕酮和脱氧皮质酮的代谢物与γ-氨基丁酸（GABA）受体结合并作用于该受体。研究发现这些类固醇可以放大GABA激活的氯离子电流，从而影响神经元的兴奋性。γ-氨基丁酸是大脑和中枢神经系统的主要抑制信号通路。


这一发现引领了一系列研究，并阐明了在遭遇压力期间、在大鼠的发情周期和人类的月经周期中，这些代谢物是如何波动的。研究表明，这些代谢物之一、别孕烯醇酮的浓度在怀孕期间会增加，在妊娠晚期达到峰值；婴儿出生后，它们急剧下降。这种迅速下降被认为是产后抑郁症的主要原因。对许多新生儿母亲来说，几天后，这种水平会再次上升，但有些人则没有出现上升，她们可能会发展成严重的抑郁症。


位于美国马萨诸塞州的生物科技公司 SAGE Therapeutics 利用这些基础研究成果，开发了目前唯一一款专门用于治疗女性产后抑郁症（PPD）的新药Brexanolone。2019年3月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市，销售品牌名为Zulresso。


但这款药物并不完美。该药物需要静脉输注超过60小时，可能会导致头晕、嗜睡、镇静和昏厥等反应，因此，FDA要求女性在医院接受治疗，以便获得密切监测。在该药获批的时候，据美国医疗媒体STAT报道，药物的收费是单个疗程是34000美元，且还不包括住院费。


位于马萨诸塞州波士顿的公司 “Praxis精准医疗” 的首席医疗官 Bernard Ravina 今年在接受《自然》采访时表示，针对GABA系统的神经活性类固醇另一个不同寻常的特征是它们的作用速度。传统抗抑郁药可能需要数周或数月才能完全发挥作用，与GABA受体相互作用的化合物似乎在几天内就会起作用。该公司也一直在开发基于这种原理的化合物来治疗重度抑郁症。


基于 Zulresso，Sage Therapeutics 还与渤健（Biogen）公司联合研发其口服剂型，用于治疗重度抑郁症。去年6月，两家公司联合宣布该药物的3期临床试验WATERFALL研究达到了主要终点。


正是因为逐渐意识到激素对女性精神健康状况的影响，越多越多的新疗法开始在这方面着力。不过，目前这些研究都还处在早期阶段，除了Zulresso，还没有专门获批的女性抗抑郁症药物。


据报道，NIMH的科学家正在研究一种作用于大脑中雌激素受体的药物，用于对抗中年女性的抑郁症。与典型的抗抑郁药不同，研究者们希望，它将直接针对与雌激素撤退相关的抑郁症状，但没有更年期传统激素疗法通常会有的副作用。


一项研究正在测试Zulresso是否有助于缓解围绝经期妇女的抑郁症；其他研究人员正在研究辉瑞公司的药物Duavee在中年女性抑郁症方面的潜能。


Duavee于2013年10月被美国FDA批准上市，是雌激素和巴多昔芬结合物，用于治疗绝经后雌激素缺失引起的潮热和骨密度损失。北卡罗来纳大学女性情绪障碍中心行为治疗和生殖科学副主任 Crystal Schiller 今年10月在接受媒体采访时表示，她的初步数据发现，这种药物在管理围绝经期妇女情绪变化方面与激素疗法一样有效。


美国约翰·霍普金斯大学女性生殖心理健康中心主任劳伦·奥斯本（Lauren Osborne）表示，还必须考虑荷尔蒙之间的相互作用。怀孕期间别孕烯醇酮和其他激素水平的变化也可能改变GABA受体结构和功能的变化。一个线索表明，产后抑郁症的触发因素不仅仅是婴儿出生后母亲激素水平的直接下降。她还观察到，在妊娠中期，低于预期的别孕烯醇酮水平与发生产后抑郁症的可能性增加之间有关联。在孕中期发生了什么预示着几个月后的事情？奥斯本问道，这些关联可能有很多可能性。


而来自芝加哥伊利诺伊大学的临床心理学家 Tory Eisenlohr-Moul 表示，许多情况下，经历过产后抑郁症等情绪障碍的人并没有表现出异常的激素水平。她认为问题在于GABA受体。她的研究小组正在研究GABA受体的某些亚基，它们是否可能对产后抑郁症患者月经周期中激素和神经类固醇水平的变化产生不同的反应。她们的一个假设是，受体没有对荷尔蒙波动做出恰当的适应或反应，从而导致反应不足或过度反应。


不过目前，学界还没有找到可用于诊断围绝经期抑郁症脑化学变化的客观、准确的生物学标志物，即使是血液中的激素水平也不能很好地转化预测大脑中发生的事情。关于激素、神经类固醇和情绪障碍之间的关系还有很多问题需要进一步探索。


 参考文献：（上下滑动可浏览）

[1] https://www.nature.com/articles/s41467-021-27604-x

[2] https://www.nature.com/articles/d41586-022-02213-w#ref-CR7

[3] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/depression/in-depth/depression/art-20047725

[4] https://www.nimh.nih.gov/health/topics/women-and-mental-health

[5] https://www.wsj.com/articles/why-so-many-middle-aged-women-are-on-antidepressants-11648906393

[6] https://www.cas.cn/xw/kjsm/gjdt/200207/t20020712_1005938.shtml

[7] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/195120

[8] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmp1514242

[9] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322322014007

[10] https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(17)30139-1/fulltext

[11] https://knowablemagazine.org/article/society/2022/deal-work-stress-recover-burnout

[12] https://www.wsj.com/articles/why-doctors-are-studying-new-drugs-to-treat-womens-midlife-mood-swings-11666566466

[13] https://www.nature.com/articles/s41467-021-27604-x

[14] https://www.scientificamerican.com/article/fda-approves-first-new-drug-developed-for-women-with-postpartum-depression/

[15] https://mp.weixin.qq.com/s/Rs5n41LNls_E5cP6XOzW8w

[16] https://bynews.bjmu.edu.cn/zhxw/2021/16ec63da9d21454cb209756b422b11cd.htm

[17] https://mp.weixin.qq.com/s/bHVtYjYQ-JXwxzVxUE_ICg

[18] https://www.nimh.nih.gov/news/science-news/2019/bench-to-bedside-nimh-research-leading-to-brexanolone-first-ever-drug-specifically-for-postpartum-depression

制版编辑 | 姜丝鸭


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