一个35岁的大龄博士和一个23岁的菜鸟博士后如何联手改变了世界?-资讯-知识分子

一个35岁的大龄博士和一个23岁的菜鸟博士后如何联手改变了世界?

2023/03/02
导读
     2.28
知识分子
The Intellectual

图源:Science Museum, London

撰文| 张天祁
责编| 李珊珊

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70年前的今天,37岁的大龄博士生克里克“飞一般”地跑进剑桥的一家酒吧,用就餐的人都能听到的声音大声宣布,他已经掌握了“生命的秘密”。 


就在这天上午,克里克和一个25岁的菜鸟博士后沃森发现了DNA的双螺旋结构,20世纪最重大的科学发现之一。自此后生命科学的黄金时代徐徐展开。时至今日,由双螺旋结构催生的生物技术产业,仅在人类的医学中,从产前筛查、肿瘤的靶点药物到基因编辑,处处都在影响着我们的生与死。


而那项发现本身,从有限的数据发挥想象力搭建出DNA的结构,再猜测到遗传的秘密,几乎是整个人类智慧史上的尖峰时刻之一,自此后,人类这个物种对于自己的认识,正式进入了一个新时代。


70多年前,大幕即将拉开时,人们已经知道,一个名叫“基因”的东西不但是是活细胞的关键组成部分,更是打开人类生命密码的钥匙,要想搞清楚什么是生命,就必须先搞清楚基因是如何发挥作用的。


当时的一种主流的观点认为,基因是一种特殊类型的蛋白质,而对于存在于所有细胞染色体中的DNA,没人知道它有什么用途。


也是在那个时刻,一个来自美国的23岁年轻菜鸟博士后带着对DNA的执念,来到了剑桥卡文迪许实验室。这位和周围格格不入的新人,遇到了和同事关系“微妙”的35岁大龄转行的博士同事。两个人“情投意合”,决定背离实验室蛋白质研究的主航道,悄悄地转向DNA研究。


那是上世纪50年代初,正是那项伟大发现的前夜,太多的人在蛋白质上已经花费了太多的时间,只等大家掌握的这些工具转向DNA,改变即将发生,问题只在于,谁是扣动扳机的人。


所有这一切的开始,是一场激烈的暗战。在英国的剑桥、伦敦和美国的加州,那是一场几乎没人明确知道方向应该在哪儿的战斗,一次彻彻底底的创新与颠覆,至少3个各有优势的团队围绕在圣杯身侧。


离答案最近的,是伦敦国王学院的X射线晶体学专家威尔金斯(Maurice Hugh Frederick Wilkins)和富兰克林(Rosalind Elsie Franklin)。他们手上拥有当时最纯净的DNA样本,和当时最先进的X射线晶体学观测设备。威尔金斯是曾经参与过曼哈顿计划的杰出学者,富兰克林则是X射线晶体学的权威。


最被看好的,是有着丰富学识和经验的加州理工大学的结构化学权威鲍林(Linus Carl Pauling)。他不仅是化学诺奖得主,也是分子生物学的奠基人之一,跨界研究生物解出了蛋白质肽链的α螺旋结构。当时很多人笃信,一旦这位全能科学家投入DNA研究,一定会解出DNA的结构。


最终,居然是三个团队中最奇怪的组合,即上述那对“怪人”组合——35岁跨专业读博的大龄博士克里克(Francis Crick)和初出茅庐的博士后沃森(James Watson),两个门外汉,在一个主要目标是研究蛋白质的实验室里赢得了DNA研究的圣杯。


小人物逆袭大科学家,门口的野蛮人赢得了一切,整个故事在今天听起来几乎不可思议。然而,它确确实实地发生了。


2个月后,沃森和克里克关于 DNA 双螺旋结构的论文于 1953 年 4 月 25 日发表在《自然》杂志上,从此,沃森和克里克的名字和DNA紧紧联系在一起。


大龄博士和年少轻狂的博士后

时间前推两年,1951年春天,英国伦敦国王学院的生物学家威尔金斯,在那不勒斯一次学术会议上公布了自己的新发现。他拍出了当时最清晰的DNA样本X射线衍射照片。


会后,一位年轻人找上了威尔金斯,这位年轻人20出头,衣着非常随便,拉着威尔金斯便开始大讲自己对DNA是如何的感兴趣。但威尔金斯没有对他留下什么深刻印象,这场对话无果而终。


1951年年底,在剑桥的卡文迪许实验室附近,威尔金斯再次见到了那位年轻人,这一次,他的好友,35岁跨专业读博的大龄博士克里克向他介绍,这位年轻人是美国来的沃森,来剑桥做博士后。


克里克在1949年就来到剑桥卡文迪许实验室读博,但他的状况有些尴尬。


年龄是第一个问题,克里克的学业曾经被二战打断,德国人的轰炸炸毁了他的研究设备,让他转为替英国军方工作。战后,来到卡文迪许实验室的克里克已经33岁。即使在英国,33岁也算是大龄读博。要知道,当时卡文迪许实验室主任布拉格(William Lawrence Bragg)获得诺贝尔奖时,只有25岁。


不仅是大龄,还是跨专业读博。克里克原来是研究物理的,博士已经读了一半。但在战后他的兴趣逐渐转向了生物。这意味着克里克要从零开始,他在1947年才重新学习生物,而且几乎是自学。


同事对克里克的态度也很微妙,几乎没有人否认他百科全书一样的渊博知识,但他的作风却让大家不太喜欢。


克里克性格爽朗,爱说爱笑,声音还偏偏特别洪亮。同事们形容他的笑声是“爆炸性的”,仅仅通过笑声就能在一座大楼里找到他,这让有些同事倍感窒息。当初求职时伦敦国王学院没有给他职位,一个原因就是那边的医学研究会生物物理小组主任兰德尔(John Randall)觉得他话太多太吵。


克里克还很爱进入到其他同事的研究领域,这让很多人觉得自己的领地遭到了侵犯。卡文迪许实验室主任布拉格把这称为“做别人的填字游戏”,更直白的一点的说法是,走别人的路,让别人无路可走。


克里克对别人的错误不留情面,他甚至举办了一场研讨会去讨论布拉格的研究错在哪里,可想而知,克里克的同事关系不会好。


如果说克里克是读博太晚,沃森就是毕业太早。他的博士论文是关于 "X射线灭活的噬菌体的生物学特性",于1950年获得博士学位。当时他非常年轻,只有22岁。


对于DNA研究,沃森是半路出家。他虽然一直对DNA感兴趣,但选择DNA作为研究目标,还得感谢威尔金斯那场讲座的引路。当时的威尔金斯表示,X射线衍射照片证实DNA能够结晶。沃森意识到,这也意味着DNA结构是规律的,可以用简明的模型来解释。


威尔金斯和X射线晶体学设备 图源:伦敦国王学院

沃森急切地想和威尔金斯合作,会后他跑去向威尔金斯搭讪,大谈自己的研究兴趣。他甚至幻想威尔金斯看上了自己的妹妹,这样他就能和威尔金斯建立私交,和他的X射线工作紧密结合在一起,可威尔金斯只是礼貌地点了点头就离开了。


也难怪,威尔金斯当时已经做出了X射线晶体学方面最前沿的DNA研究成果,沃森还是一个完全的小透明,没有什么成果,甚至一点晶体学知识也没有。沃森妄想靠妹妹俘获威尔金斯固然可笑,但当时他确实也没别的什么可以指望。


另一方面,克里克和威尔金斯已经认识了几年,经常在一起吃饭。但克里克一直没意识到DNA的重要性,在威尔金斯沉迷DNA研究时,克里克还觉得他在浪费时间,应该做一些更重要的研究,比如蛋白质。


当沃森来到剑桥见到克里克,一切都改变了。沃森终于有了一个能交流DNA问题的伙伴,克里克则开始重视DNA。两人一见如故,克里克甚至有过电的感觉。


于是,一个奇怪的组合诞生了。一位大气晚成的大龄博士,穿着考究,大吵大闹,一个少年得志的美国博士后,衣着随便,几乎不擦鞋不系鞋带,却说话轻声细气。两人每天在办公室、在酒吧、在饭桌上时刻不停地讨论DNA。


没有同事会想到这两个人会在DNA研究上有所建树。无论沃森还是克里克,DNA研究都不是他们的项目。沃森最初的任务是研究肌红蛋白晶体,后来则是研究烟草花叶病毒,克里克则是用X射线晶体学研究蛋白质。


另外,战后英国在科研投资方面非常节省,给每个实验室分配了不重合的研究任务。DNA研究的资金给了威尔金斯所在的伦敦国王学院,剑桥卡文迪许实验室的项目则是蛋白质相关。无论是DNA样本还是更先进的X射线机器都在伦敦,剑桥根本就没有研究条件。


同事们更关心的是,互相聊得来沃森和克里克分到了同一间办公室,这样克里克的聊天和大笑就不会吵到大家做研究了。而且这两个口无遮拦的人互相批评,总比出来攻击其他人的研究好。


没想到,没过多久两个人就搞了个大新闻,声称已经解出了DNA的结构。


在沃森加入剑桥的同一年,X射线晶体学专家富兰克林加入了国王学院,开始从事DNA的相关研究。她不仅会掌握拍摄更高精度照片的技术,而且擅长解释X射线晶体学的数据。参与研究不久,她和研究生高斯林(Raymond Gosling)区分出了DNA的两种构型,细长的A型和短粗的B型,当A型湿度增加时会转变为短粗的B型。


富兰克林 图源:sciencehistory.org/Vittorio Luzzati

在一次国王学院内部会议上,富兰克林展示了新的照片和数据,新的证据更加支持DNA是螺旋型。一直关注DNA的沃森也在场,回到剑桥后,沃森把记住的内容复述给克里克,两个人只花了一周就做出了一个模型:三螺旋模型。


是的,他们出错了。沃森刚刚学习晶体学知识几周,他搞错了富兰克林的讲座中的术语。而且由于沃森没记笔记,把DNA的含水量也搞错了。


当沃森和克里克兴奋异常地邀请威尔金斯、富兰克林来剑桥时,富兰克林一下就戳破了这两个人的幻想,指出模型完全错了。X射线数据清楚地表明磷酸基团在外面,而且现在的模型弄错了含水量数据,如果真按这个模型运作,DNA会解体。


菜鸟们出丑了。更糟的是,沃森和克里克在卡文迪许的老板发现他们没有专注于蛋白质研究,而是“摸鱼”在研究DNA,还是在利用其他实验室的数据做研究,这从工作和学术伦理的角度都说不过去。两人被禁止进行DNA相关研究。


“我们从一开始就输掉了比赛,

因为我们没有一起工作。”

沃森和克里克停止了DNA研究,这对威尔金斯是一个好消息。他的研究本来就走在前面,如今富兰克林又加入了国王学院团队,应该能做出更多成绩,但他们仍然错失了这次机会。


DNA双螺旋结构发现多年后,威尔金斯在一次采访中遗憾地表示,如果他当时能够注意到碱基配对的问题,而富兰克林能够分享数据,双螺旋或许会和“威尔金斯-富兰克林”联系在一起,而不是“沃森-克里克。”


然而,历史没有如果。“我们从一开始就输掉了比赛,因为我们没有一起工作。”威尔金斯说。


沃森和克里克、威尔金斯和富兰克林,这两个致力于破解DNA结构的团队。本身的关系就像双螺旋那样平行而相互交织,有着奇妙的共时性。


沃森和富兰克林是在同一年加入各自团队,但产生了相反的后果。沃森和克里克一拍即合,也成为了生活中的朋友。威尔金斯和富兰克林却互相排斥,几乎连最基本的合作都无法维持。


沃森懂生物学和细菌遗传学,克里克则自学了X射线晶体学,并且对蛋白质比较了解。两人的知识互补,又都健谈。每天在卡文迪许当地的酒馆 "老鹰 "吃午饭时,他们的对话就倾泻而出,两人都笑得很开心。克里克表示,他们的交流坦率甚至有点粗野,能及时指出对方的错误。


威尔金斯和富兰克林这边,气氛则是压抑而且忧郁的,沃森甚至觉得,和他们两个一起在公交站台等车,气氛都尴尬到不能忍受。


从一开始,威尔金斯和富兰克林的合作就出了问题。招募富兰克林时,作为实验室的创始人,伦敦国王学院的兰德尔许诺她独立进行DNA项目,并且把过去跟着威尔金斯的研究生高斯林(Raymond Gosling)划给她。然而,还在度假的威尔金斯根本不知情。


1951 年夏天度假回来,威尔金斯遇到了莫名其妙的状况,研究生高斯林调去了办公室新同事那边,实验室经过了重新调整,事先没和他打招呼。后来当富兰克林向他展示A型DNA的新照片时,威尔金斯想从数学上解释相关的数据,但富兰克林厉声说”你怎么敢为我解释我的数据。”


威尔金斯并不是个强硬的人,尽管当时他做出了DNA结构最前沿的研究,还是实验室主任助理。但因为不同意兰德尔在实验室论文上挂名的要求,他一直受到暗中排挤,焦虑到不得不求助精神分析师。


为缓和关系,威尔金斯给富兰克林买了巧克力,精神分析师还建议他请富兰克林吃个饭。但富兰克林在忙实验,缓和关系的尝试失败了。


以后两人的关系越来越僵,去外地开学术会议,威尔金斯都不和富兰克林一道坐火车,甚至两个人也不再说话了。威尔金斯倒是和克里克以及沃森大吐苦水,他表示这样一个女权主义者最好还是让她另找工作,甚至还叫她“黑暗女士。”


富兰克林同样不满,在她的视角里,自己是DNA项目的全权负责人,是威尔金斯硬要掺和进来。


这份工作不顺心的不止是办公室人际。50年代的英国还相当保守,在校园里很多休息室仅仅是为男性准备,女性是不能进去喝咖啡的。


富兰克林上一份工作是在法国国家化学中心实验室工作,在那边她被当作一个平等的人看待,经常参与实验室的午餐会,加入对社会问题的讨论。


办公室关系也很融洽,她和合作者“从白天到晚上,深入讨论不规则晶体中原子的内部排列。”


巴黎还有太多伦敦没有的东西,比如美食、时装和好天气。在周末和节假日,她沉迷于登山、徒步和旅行,写下阿尔卑斯山的美景和让她流泪的日出。


尽管富兰克林出生在英国,但法国才是她的精神故乡。突然回到保守沉闷的英国,办公室的人际关系又接近冰点,富兰克林的心理落差可想而知。


为了工作能进展下去,兰德尔决定让两个人各做各的。由富兰克林研究A型,威尔金斯研究B型,这更削弱了两个人接近答案的可能。本来应当合作的两个人,却最终相互隔绝。


诺奖得主加入战局

伦敦的进展停滞不前,美国的竞争者又开始蠢蠢欲动。


加州理工大学的莱纳斯·鲍林是化学方面的权威,依靠他对化学键本质的研究赢得了1954年诺贝尔化学奖。沃森和克里克在第一次搭建DNA模型时,这两个化学半吊子还特意去书店买了一本鲍林的名著《化学键的本质》,为的是参考其中无机离子大小的数据。


在生物方面,鲍林同样做出了巨大成就。在蛋白质肽链问题上,鲍林在1951年发现了α螺旋,完胜了同样在这个课题上发表过文章的布拉格。这当然扫了布拉格本人和卡文迪许实验室的面子,布拉格一直惦记着报这一箭之仇。


沃森和克里克一直关注着鲍林,怕这位大科学家成为探索DNA结构竞争者,克里克经常和同事半开玩笑地说“你们最好努力工作,否则鲍林会对核酸感兴趣。”没想到这句玩笑话在1952年底成真了。


过去,鲍林对DNA研究并不上心,蛋白质一直是他的主要研究方向。但鲍林已经在逐渐收集DNA研究的信息了。他曾厚着脸皮写信给国王学院的兰德尔,要求查看他们的数据,兰德尔婉拒了他的要求。


鲍林曾计划参加1952年5月英国皇家学会在伦敦举办的学术会议,但当时热心反核事业的他遭到了麦卡锡主义的审查,护照被扣。鲍林错过了重要的机会,这次会议后他的合作伙伴罗伯特·科里(Robert Corey)曾经去参观富兰克林的实验室,看过她的X射线照片。


10周后,7月中旬鲍林才拿到护照去往欧洲。这次他在法国的国际噬菌体座谈会上了解到DNA才是遗传物质,还讨论了如何用发现α螺旋的方式寻找DNA结构,甚至还去伦敦住了一个月。但他没有直接见到国王学院团队的成员,也就失去了了解新数据的机会。


另外一个问题是,鲍林仍然把主要精力放在蛋白质上,直到年底,他才抽出时间研究DNA。鲍林确实有不着急的底气,威尔金斯和富兰克林的化学知识无法与他相比,而沃森和克里克更是无名小卒。他没有意识到这场竞争的激烈程度,这种三心二意的态度是致命的。


1952年年底,鲍林向美国《国家科学院院刊》提交了一篇文章,依据还是阿斯特伯里和贝尔1938年的观测数据。鲍林同样提出了一个三螺旋模型,可惜没有富兰克林来为他指出模型行不通,助手们只是指出了一些计算上的问题,这篇文章理所当然地出错了。


同样在1952年底,鲍林的儿子彼得·鲍林(Peter Pauling)来剑桥卡文迪许实验室学习。在这个时间点上来英国,目的看起来就不单纯。实际上彼得成为了父亲在英国的“眼线”,父亲要求他更新沃森和克里克在DNA模型的进展,小鲍林还会在家信中和父亲讨论剑桥同事对他那篇DNA论文的看法。


鲍林的阴影给沃森和克里克带来了紧迫感,但也帮了他们大忙。沃森和克里克相信鲍林只要能意识到错误,拿到数据,凭他的天才早晚会解出双螺旋的结构。但这是一个给游说上级的好机会,布拉格一定不希望在DNA竞赛上再输给鲍林,会解除他们的DNA研究禁令。


事情果然如他们所料,禁令解除了,两个人立即开始研究DNA,争取抢在鲍林前面。更顺利的是,富兰克林已经准备从国王学院离职。通过工作交接,威尔金斯将会拿到富兰克林的数据。当沃森去找威尔金斯讨论鲍林的论文时,威尔金斯把自己掌握的资料展示给了沃森。


这是一张B型DNA的清晰照片,也是日后非常出名的“照片51”,由富兰克林和高斯林完成。沃森说“看到这张照片的那一刻,我的嘴巴张得大大的,我的脉搏开始加速。”他说自己很快判断出DNA是双螺旋结构。


沃森多少有点夸大了他在这件事中的作用,一张照片可能给了他双螺旋的启示,但想建立精确的模型需要照片相对应的数据。幸运的是,兰德尔为应对医学研究会 (MRC)调查,曾经要求团队成员系统整理自己的研究,富兰克林记录了照片的详细数据,而调查委员会的成员之一就是克里克的同事。照片和数据结合,沃森和克里克拿到了破解双螺旋秘密的关键。


拿到详细数据后,沃森和克里克离解出双螺旋模型只差最后一步。在这个关键点上,又是鲍林帮了忙,他的弟子多纳休(Jerry Donohue)正在剑桥访问,大概也是带着“了解敌情”的任务。但多纳休好心地纠正了沃森从化学教科书上学来的错误,胸腺嘧啶和鸟嘌呤应该是酮式结构。这是双螺旋的最后一块拼图。


当鲍林终于在4月份来到剑桥,双螺旋模型已经建成了。


双螺旋发现后的争议


得知沃森和克里克发现了DNA结构,老好人威尔金斯发火了,据他的说法,当时他感到“相当震惊”和痛苦。沃森和克里克是他的朋友,却“偷”了他的研究。


沃森和克里克的研究完全建立在国王学院数据,也就是威尔金斯和富兰克林的成果上,没有他们的研究就不会有双螺旋的发现。解出双螺旋结构之前,沃森和克里克甚至从来没碰过DNA样本,更不用说是做实验了。不打任何招呼就把别人的未发表数据拿来做研究,这是盗用。


沃森和克里克在《自然》上发表双螺旋结构论文只有一页,没有引用数据,只对威尔金斯和富兰克林进行了模糊的致谢。按照现在的学术出版伦理,出版方会要求作者给出原始数据。但当时登上《自然》的文章不需要经过同行评议,严格的数据和伦理审查也是无从说起。


富兰克林的反应则更平静一些,或许因为她不知道沃森和克里克的成就多么依赖她的数据,或许是她已经摆脱了这份糟糕的工作,不想回头看了。


富兰克林的贡献被掩盖最多,沃森和克里克在《自然》上的论文和诺奖致辞时都没点明她的贡献。1958年,富兰克林由于卵巢癌在38岁时英年早逝,错过诺奖提名的机会。


讽刺的是,正是因为日后沃森在畅销书《双螺旋》中对她的描写,让她的朋友和一些作家决定为她正名,发掘出了她的关键贡献。现在提到双螺旋的发现,富兰克林要比威尔金斯更为出名,她的研究成果几乎没有像其他女科学家那样被掩盖。


当年剑桥那种宽松自由、互相交流的科研环境很难再出现了。即使是从自由讨论中获益最多的沃森,在后来领导冷泉港实验室时也采取了一套完全不一样的管理方式。


成为实验室主任的沃森声称,科学的成就大多数都是年轻人做出来的,四十岁以上的科学家只是偶尔能发挥出成就。应该给年轻人高薪,给年老的科学家底薪。他还认为,优秀的领导人应该让那些不能做出大成就的中年科学家离开,只有不断重塑自己的人才能在中年后留在团队。


这听起来更像一个互联网企业,新老员工工资倒挂、40岁离职、只招聘“懂得自我迭代的人”。不知道在沃森作为主任的那段时间,冷泉港还会不会给大龄博士一席之地,会不会给科学家自由讨论项目外研究内容的空间。也不知道克里克会对沃森这番发言作何感想,毕竟按这个标准,35岁还在读博的他早该被淘汰了。


DNA结构的发现是一个传奇,但也是只属于那个时代的传奇,一种野心、偏见和自由的混合体。



  参考文献:下滑动可浏览)

1.贾德森. (2005). 创世纪的第八天. 上海科技出版社.

2.J.D.沃森. (2005). 双螺旋:发现DNA结构的故事. 科学出版社.

3.罗伯特·奥尔贝, 赵寿元, & 诸民家. (2012). 通往双螺旋之路. 复旦大学出版社.

4.Williams, G. (2019). Unravelling the Double Helix: The Lost Heroes of DNA. Hachette UK.

5.Cobb, M. (2015). Life's greatest secret: the race to crack the genetic code. Hachette UK.

6.van Tilburg, W. A., Igou, E. R., & Panjwani, M. (2022). Boring people: Stereotype characteristics, interpersonal attributions, and social reactions. Personality and Social Psychology Bulletin, 01461672221079104.

7.Huxley, H. (2003). The cavendish laboratory and structural biology. Physics world, 16(3), 29.

8.Kumar, A., Faiq, M. A., Pareek, V., Kumari, C., Narayan, R. K., & Ghosh, S. K. Discovery of the DNA Double-Helix vis-a-vis Publication Ethics in Modern Science: Could it Survive the Standard Editorial Scrutiny and Peer Review?.

9. The Valley Library, Oregon State University.Linus Pauling and the Race for DNA: A Documentary History.

10.The Valley Library, Oregon State University.Peter Pauling and the Discovery of the Double Helix, 1952-1953


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THE END







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