混乱的产前基因检测：“技术跑到了临床前头”-资讯-知识分子

混乱的产前基因检测：“技术跑到了临床前头”

2022/11/25

导读

扩展版产前基因检测靠谱吗？| 图源：pexels.com 基因检测技术虽然先进，但无论是产前基因筛查还是诊断都有着各自的局限。眼下，利益的驱使、不规范的操作和对技术不了解产生的不合理期望，却常常扭曲了基因检测技术的正常运作。讲清各种产前基因检测技术的特点和问题，才能保护孕妇及其家庭的利益，避免风险。关注《知识分子》视频号制版编辑 | 姜丝鸭

11.25

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扩展版产前基因检测靠谱吗？| 图源：pexels.com

导读

基因检测技术虽然先进，但无论是产前基因筛查还是诊断都有着各自的局限。眼下，利益的驱使、不规范的操作和对技术不了解产生的不合理期望，却常常扭曲了基因检测技术的正常运作。讲清各种产前基因检测技术的特点和问题，才能保护孕妇及其家庭的利益，避免风险。

访谈、撰文 | 张天祁

责编 | 钱炜

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“技术跑到了临床前头。” 在谈到国内产前基因检测发展现状时，全国产前诊断专家组成员、北京协和医院妇产科副教授蒋宇林如是说。

近年来，产前基因检测产业一直呈增长趋势，市场规模自2017年的44亿元增长到2020年的68亿元。在新冠疫情之前，有报告曾预测，随着二孩政策放开，高龄高危孕产妇比例明显增高，加上技术应用范围和检测范围的扩大，到2023年，无创产前基因检测市场将有望达到百亿元以上。

不过，受到新冠疫情影响，2021年，产前基因检测市场规模实际略有下降，减少到65亿元。但业内依然看好这一领域，鉴于目前该行业的市场渗透率不足50%，认为其仍有很大发展潜力，

然而，在讨论 “市场” 与 “钱” 之前，对于这样一个涉及到无数家庭与新生命的新领域，我们有必要先审视这一技术本身。

扩展版产前基因检测靠谱吗？

无创产前检测（NIPT），又叫无创产前筛查（NIPS），属于产前筛查技术的一种。NIPT筛查的目标主要是唐⽒综合征（21三体综合征）、爱德华⽒综合征（18三体综合征）、帕陶⽒综合征（13三体综合征）这几种胎儿常见染色体疾病。美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）于2016年发布共识，表明NIPT是最敏感的21、18、13三体综合征检测手段。

近年来，国内市场上开始流行一种扩展版无创产前检测（NIPT plus），把无创产前筛查的检测范围从21、18、13三体综合症扩展至其他染色体数目异常、胎儿性染色体异常以及致病性染色体微缺失/微重复综合症（致病性拷贝数变异）。不同机构的检测项目不一，有些机构甚至宣称自家的 NIPT plus 可以检测上百种疾病。

NIPT检测三体综合症的效力已经得到学术界公认。但是，否应该把NIPT的检测项目扩展到其他病症，学术界还存在争议，国内也没有全国性的专家共识和行业标准。

全国产前诊断专家组成员、北京协和医院妇产科副教授蒋宇林告诉《知识分子》，他非常支持NIPT，因为这种技术比以前的血清学筛查策略要优越很多。但他对 NIPT plus 的看法相对保守，“至少不能像某些检测机构说的那样，说它可以做一百种或几百种遗传病，对于那些疾病，它的检测性能是完全没有评估的。”

一些 NIPT plus 项目的广告声称筛查准确率大于99%，但这只是模糊的广告话术，并未说明这个筛查率是针对21三体综合症，还是同时检测的近百种疾病。

重庆市妇幼保健院的一项分组实验发现，采用无创产前检测技术的小组总检出率达到33.2%，性染色体疾病的检出率达到6.93%，显著高于使用其他筛查技术的组别 [1]。但这个数字显然离宣传的99%相差甚远。

《产前诊断》期刊登载过国际产前诊断学会（ISPD）对于扩展无创产前检测技术的一次辩论，部分学者表示尽管对21、18、13三体综合征筛查很有效，但在筛查其他染色体异常或罕见的常染色体三体时，临床效用的证据较少。辩论双方意见不一，最后，多数人仍不赞成NIPT扩展到筛查微缺失、性染色体异常和罕见的常染色体三体 [2]。

“它说不清楚，比如说某一种染色体的微缺失，100个这样的人，能够诊断多少，会漏掉多少，这些数据没办法提供。所以它就不符合一个临床检测的要素，没有办法去判断它对于疾病的诊断的精准度，所以就一直没有被批准”，蒋宇林说。

尤其是检测项目里包括的一些罕见病。罕见病由于病例少，难以提供可靠的临床循证证据，检测效力尤其容易出问题。

《八点健闻》报道过这样一起无创基因检测假阴事件。山东烟台的一位44岁产妇做了一家检测机构的 “无创DNA PLUS” 检查，检测项目包含唐氏综合征等疾病，也包括几十种染色体微缺失/重复导致的疾病，当时的检测结果很正常。

然而孩子出生后，却患上了小胖威利综合征（Prader-Willi syndrome），这种罕见病正属于 “无创DNA PLUS” 的检测项目，报告单上明确写着 “低风险”。此外，同一家检测机构还出现了一起漏检了 “猫叫综合征”（Cri du chat syndrome）的悲剧 [3]。

不透明的检测项目

NIPT一度是各大基因检测机构的主要业务和增长点。随着出生人口下降及产前基因检测渗透率的不断提升，NIPT检测数量增速放缓，同时检测单价下降，这让各大基因检测机构寻求新的产品线 [4]。单价在2500元左右的NIPT plus，成为了基因检测公司新的增长点。

蒋宇林表示，临床证据不足的情况下，推动NIPT plus项目的主要还是商业利益上的考虑。现在NIPT价格越打越低，在有的地区甚至进了医保，企业其实也没太多利润了，这个时候推NIPT plus，可以重新提高价格。

很多孕妇初次接触到NIPT plus项目，都是通过公立医院医生或护士的推荐，然而NIPT plus本来不该在公立医院收费。

蒋宇林告诉《知识分子》，无论是检测还是药品，在医院收费的大前提都有两条。第一是药品监督管理局批准其作为医疗用品或者药物的相关资质。第二是物价局对这种医疗用品或者药物的收费标准进行的价格批复。

早在2014年，国家食药监局（药品监督管理局前身）已经批准了NIPT技术所采用的 “胎儿染色体非整倍体（T13/T18/T21）检测试剂盒” 等产品，用于21、18、13三体综合征的无创产前检查和辅助诊断 [5]。NIPT plus的试剂盒却仍在申报注册中，并没有获得国家食药监局批准 [6]。

不过，NIPT plus在医院收费的情况并不罕见，甚至是医院里公开的秘密。今年6月，《新华每日电讯》报道过山西一家妇幼医院的乱象。在这家医院，有NIPT和NIPT plus两种收费项目，医生只和孕妇解释两者费用和检测项目数量的区别，“一种是能查3对染色体的，价格是1200元，政府补贴1000元；另一种是升级版无创DNA，可查23对染色体、100种染色体疾病等，完全自费，价格是2500元。” 医生还建议孕妇不缺钱就做升级版检测 [7]。

在产前基因检测领域，NIPT plus这样不规范的检测项目，只是医院给孕妇推销的众多产前基因检测项目之一。

腾讯科技曾介绍过一位孕妇的检测经历。她被诊断先兆流产后很担心胎儿有染色体疾病，每周都去一家医院化验监测。正是在这家医院，一位护士向她推荐了脆性X-FMR1基因和脊肌萎缩症-SMN1基因携带者筛查，这两种都属于单基因遗传病。

推荐时护士强调，即使夫妻健康也不能排除携带这些病变染色体，并解释说抽血样品会送到北京某大三甲医院，由对方做检测和出报告。出于对大三甲医院声誉的信任，孕妇决定检测。付款时孕妇却发现，钱打给了一家第三方检测实验室 [8]。

实际上，这位孕妇本根本没必要花这笔钱。北京大学医学院遗传学系副主任黄昱表示，脆性X综合症的筛查现在还有争议，行业内尚未形成需要筛查这项疾病的共识。

黄昱进一步解释说，近些年，针对脆性X综合症的产前基因筛查确实在北美地区开始推广，它主要导致携带该突变的男性可能罹患孤独症与智力障碍。但已有数据显示，该病在中国男性里发病率很低。他所在的实验室十几年来只遇到过三四例阳性。这项筛查技术的准确性没问题，但成本很高，价格目前也降不下来。从价格与发病率两方面考虑，黄昱认为普通孕妇没必要做这个检测。

孕妇选择做产前基因检查，是信任医院筛查胎儿患病风险的能力，并且相信医院会为此负责。但一些医院却选择利用孕妇尽一切可能降低宝宝风险的心态，以及医患双方的信息差，夸大风险、回避责任，促使孕妇购买基因检测相关服务。

那位被医院推荐检测脆性X综合症的孕妇就是如此。她在转到一家私立医院后，又在基因检测推销人员的介绍下花了3200元做NIPT plus。检测合同还附带一张保单，写明保险人生育的孩子出生一年之内被诊断患有检测范围内疾病，保险公司赔付40万元人民币，但 “被保险人不再向检测机构、投保单位、送检医院及保险公司追索任何其他费用”。

如果出现漏检，孩子生下来有问题，40万元可以解决吗？

混乱的检测市场

企查查数据显示，目前国内共有8078家基因检测相关企业，自2017年以来，这一领域每年的企业注册量均在1500家以上。2020年，新注册企业数量比前一年下降10.5%，但仍高达1591家。

《中国妇幼健康事业发展报告（2019）》显示，截至2018年底，全国具备产前筛查资质的机构有1000多家，经审批开展产前诊断技术服务的医疗机构有371家，覆盖全国30个省份 [9]。

产前基因检测依旧有着自身的技术门槛，短时间内太多机构获得资质，难免有良莠不齐的情况。一位三甲医院妇产科主任医师表示，在她看来，国内基因检测厂家很多，但是做得好的不多。

NIPT之父、香港中文大学卢煜明在澎湃新闻的访谈中提到，NIPT检测的前提是孕妇血液中胎儿DNA比例超过4%，这一般需要孕妇有10周以上的孕周。在外国或者香港的实验室，如果DNA比例低于4%，检测机构人员就会告诉医生或者孕妇DNA水平不够做检测。

但在现实中，一些公司可能为了多拉生意跳过这个环节，这样也可能导致假阴性。黄昱也表示，检测项目更多的NIPT plus，对血样中DNA浓度要求更高 [10]。

医院和第三方检测机构之间的复杂关系，也增加了出现问题的几率。对此，黄昱表示，第三方检测机构本身不是问题，在欧美等国，第三方检测机构占到医院临床检测大概50%的市场。问题出在中国第三方检测机构得服务能力目前还比较弱，和医院之间的关系又比较微妙。限于政策，国内的第三方检测商不能直接对患者进行血样采集和基因检测。只能由医院负责采血，通过其他方式和第三方检测商合作。

黄昱提到了几种合作模式，有的医院把第三方检测机构的仪器和人员安排在医院内做检测。有的医院选择外送，把样本送给第三方，拿到报告之后出检测结果。有的医院是跟第三方建立合作实验室之后，以医院的名义来出检测结果。

更复杂的是，很多医院并没有直接对接第三方检测商。六成左右的第三方检测机构选择和各省市经销商合作，通过经销商和医院达成合作协议，经销商再从中分成 [11]。

可想而知，很多检测事故并不是因为技术本身，而是出在医院和第三方检测机构间种种操作环节上。

“假阴最常见的可能是搞错了，或者是根本就没测。过去吃的一些官司可能就是这个问题，实际上是检测机构的一些地方的代理商，自己私下就把报告出了，根本没有把样本给到公司，钱也没给过去，自己把钱吞了然后出个阴性报告。” 黄昱说。

产前基因诊断的两难境地

无论是NIPT还是NIPT plus，都属于产前筛查技术，其适用于无明确风险的个体，是为了从孕妇群体中找到可能怀有先天缺陷胎儿的高危孕妇，以便做进一步的诊断。而产前诊断则是针对有特定指征的孕妇，对胎儿的遗传疾病进行明确诊断。产前的基因筛查与诊断是两种不同的概念，适用于不同人群。

在产前诊断环节，染色体微阵列分析（CMA）是主流技术之一，因为一般以芯片为载体，也叫基因芯片。这种检测技术能够在全基因组水平上进行扫描，检出小于小于100kb大小的致病性拷贝数变异，解决了上几代染色体分析技术的缺陷 [12]。

但这项技术的一个特点给很多孕妇和她们的家人带来了很大压力。基因芯片会检出对临床意义不明确的拷贝数变异（VOUS），且随着实验室程序改善，分辨率提高，检出的VOUS也更多 [13]。

面对 “变异” 两个字，大部分孕妇都会紧张，希望医生给出一个明确的答案。然而 “临床意义不明确的拷贝数变异” 这个名字已经说明，医生也无法对这些变异给出清楚的解释。甚至还有这样的情况，随着医学研究的深入，一些现在认为是良性拷贝数变异，将来也会被认为是致病性的。

黄昱向《知识分子》解释说，现在通过基因芯片能够检测到，并且有明确因果联系的疾病目前只有50～100种。他说：“很多人以为，做了基因检测就能找到疾病的‘根’了。但实际上，很多情况下未必做得到。结论经常是没法下的，因为证据太少了”，对于某种基因结构改变是否会致病，“我们现在的预测和判断能力还非常有限。科学的现状就是这样。”

基因检测技术并没有带来一个明确的答案，而是挖掘出更多可供解读的信息，这出乎很多人的意料。在一些孕妇的眼里，求助基因检测这种先进技术却得到模糊的答案，不仅在心理上失望，她们接下来的生育决策也面临着巨大的难题。

一项外国研究表明，许多患者对基因诊断结果的不确定性缺乏足够了解，并且在收到异常结果后，在决定是否继续妊娠时感到非常痛苦 [14]。

《三联生活周刊》曾报道过一位孕妇，因大儿子出生后通过基因检测被确诊为Dravet综合症，因此在怀二胎时进行了基因诊断，结果发现胎儿17号染色体在q12区域里出现了一小段重复。至于这一变异和什么疾病有关，不同的医生却给出了不同的答案。

面对这种情况，遗传咨询非常重要，遗传咨询可以在检测前患者讨论检测的目的、采样的方式等，尽量减少误解。检测后，对报告中VOUS的解读也是帮助孕妇做出决定的关键一环。

目前，产前遗传咨询在国内面临着 “医院没动力做，也没有足够多的合格医生来做” 的尴尬境地。

国内的遗传咨询服务多由产科医生承担，但他们往往身兼多职，且不堪重负。前述三甲医院产科主任医师表示：“国外是要花高价钱购买遗传咨询服务的。他们不仅深耕遗传学，还懂得咨询和心理技巧，可以掰开了揉碎了地讲。但国内一是时间不够，二是专业度也不够。”

在美国，从检测的流程到从业人员、临床实验室都有联邦法律的约束，也有行业认同的规范标准。美国的临床遗传专科医师、临床遗传实验室主任、遗传咨询师、临床遗传实验室技师均需要经过不同年限的正规培训，并有不同的资质要求。而目前国内遗传咨询力量的培训主要靠举办的各种形式的培训班，受训学员既有非遗传专业的临床医师、检验技师，也有第三方检测机构的从业人员。

由此可见，基因检测技术虽然先进，但无论是产前基因筛查还是诊断都有着各自的局限。眼下，利益的驱使、不规范的操作和对技术不了解产生的不合理期望，却常常扭曲了基因检测技术的正常运作。讲清各种产前基因检测技术的特点和问题，才能保护孕妇及其家庭的利益，避免风险。（梁振对此文亦有贡献）