生理医学6 新 戴维·鲍尔库姆：英国科学家鲍尔库姆获2021年生理诺奖
戴维·鲍尔库姆（David Baulcombe）
获奖理由
撰文 | 孙一丹
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20世纪九十年代，戴维·鲍尔库姆（David Baulcombe）和与安德鲁·汉密尔顿（Andrew Hamilton，1952-）在植物中发现了一些小RNA（Small RNAs）可以调控基因的开关，这一工作颠覆了人们对于基因调控调控方式的固有认知。
在此之前，人们一直认为遗传信息只会沿着 “DNA-RNA-蛋白质” 这一固定方向流通，细胞内的基因最终通过影响蛋白质表达来实现生命体正常运转。从发育分化形成特定的细胞结构，到决定细胞的生存或死亡，RNA在其中扮演的角色都只是辅助蛋白质的产生，并不会直接产生影响。
但是随着RNA直接对基因的表达进行干扰这一现象在越来越多的物种中被发现，人们开始认识到，RNA不仅仅辅助蛋白质的表达，它的作用范围比想象中更广。
虽然戴维·鲍尔库姆在植物中发现的RNA链只有20个核苷酸长，但是它们却可以让基因 “沉默” ——关闭基因，防止基因发挥作用。这一发现掀起了新的热潮——研究细胞如何受小RNA影响。这些工作加深人们对基因调控方式理解的同时，也让人们得以开发新的遗传工具来改善农业和人类健康。
结缘基因调控
西米德兰兹郡位于伦敦西北110英里，那时还被称为沃里克郡，这片因莎士比亚出生地而闻名的土地，孕育了无数名人，其中就包括1952年出生的戴维·鲍尔库姆。
因对藻类、苔藓和其他的 “低等植物” 着迷，戴维·鲍尔库姆进入利兹大学学习，并于1973年获得学士学位。与此同时，他的本科导师建议他应该选择一个有能力去解答的重要的科学问题作为他博士生阶段攻读的课题。
戴维·鲍尔库姆发现自己的主要兴趣原来是分子生物学。通过广泛的阅读论文，他了解到真核生物的基因调控将是一个充满意义的问题——这些答案将为生命科学的许多领域提供新的启示。
考虑到本科专业是植物学，戴维·鲍尔库姆决定研究植物的基因调控，他回忆说：“当时我认为选择哪种类型的生物去研究基因的表达并不重要，因为涉及基因调节的重要机制应当在动植物中普遍存在，事实证明也的确如此。”
在爱丁堡大学攻读博期间，基因的开启和关闭这个主题一直贯穿着他随后的研究课题。1977年，在约翰·英格尔（John Ingle）的指导下，凭借着对维管植物中信使 RNA（Messenger RNA）的研究，戴维·鲍尔库姆在爱丁堡大学获得哲学博士学位。随后三年，他离开了自己的家乡，远赴北美，先后在麦吉尔大学、乔治亚大学担任博士后研究员。
三年之后，1980年12月，戴维·鲍尔库姆回到英国加入了剑桥大学的植物育种研究所（Plant Breeding Institute，PBI），开始了他作为独立科学家的职业生涯。
在植物育种研究所，戴维·鲍尔库姆最初担任的是高级科学官（Higher Scientific Officer），六年之后，他成为了首席科学官（Principal Scientific Officer）。在这一时期他和安德鲁·汉密尔顿（Andrew Hamilton）合作，鉴定了烟草脆裂病毒（Tobacco Rattle Virus）的RNA-1的完整核苷酸序列和与其他病毒之前的同源性。对于烟草脆裂病毒的研究，也为之后小RNA的发现埋下伏笔。
1988年，戴维·鲍尔库姆离开剑桥来到诺里奇，他以高级研究科学家（Senior Research Scientist）的身份加入了到塞恩斯伯里实验室（Sainsbury Laboratory），并于1990年至1993年和1999年至2003年担任该实验室的负责人。1998年他被任命为东英吉利大学（University of East Anglia）名誉教授，并且于2002年获得了该校正式的教授岗位。
出于对抗病毒的兴趣，戴维·鲍尔库姆继续深入植物遗传学，关于小RNA干扰的研究，也是在这段时间完成的。
在植物中被关闭的基因
早在1928年，人们就已经在植物中发现RNA沉默现象，温加德（S. A. Wingard）描述了一种烟草感染现象：最初土耳其烟草植株（Turkish tobacco）的叶片在接种烟环斑病毒（Tobacco ringspot virus）而患病坏死，但23天后，上部叶片上的环形斑点症状逐渐减少，并且逐渐恢复正常；不仅如此，这些叶片在获得免疫力的同时还可以抵抗二次感染。
种种现象说明，叶片以某种方式变得对病毒免疫，获得抗性的叶片不仅可以痊愈，而且能够抵抗继发性的感染。但在当时，这种现象是一个 “谜”，人们没有办法解释烟草叶片的自我恢复，也无法解释叶片如何获得特异性的抗病毒特性。
人们没有意识到，在随后的几十年中，他们在一系列看似不相关的实验里，已经逐渐靠近了真相。在牵牛花实验中，人们发现了外源基因的引入会影响内源基因的表达，即基因沉默现象。
20世纪90年代，加里·鲁维科（Gary Ruvkun）和维克托·安博斯（Victor Ambros）也发表过关于存在类似的小RNA链（一种现称为miRNA的RNA）的文章。但是这些结果像是散落拼图的一角，人们无法判断其中的意义，所以没有引起太多关注。 直到RNA干扰（RNA interference，RNAi）被发现，这些线索才一个一个被拼接了起来。
1998年，在大西洋彼岸，美国分子生物学家安德鲁·法尔（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello）在线虫（Caenorhabditis elegans）中发现了长双链RNA，通过注射长的RNA可以使基因沉默，这一过程被称为RNA干扰。
几乎是同一时间，戴维·鲍尔库姆和他的小组开始研究基因沉默。他们怀疑基因沉默是植物自然防御病毒的一种方式，可同时靶向细胞和病毒mRNA。随后他和安德鲁·汉密尔顿分别通过转基因诱导和病毒诱导获得了转录后基因沉默的番茄植株。在分析这些番茄植株的mRNA情况时，他们在琼脂糖凝胶底部发现了一段25个核苷酸长的序列，通过杂交验证，发现这段小RNA序列与mRNA序列互补。 这一发现在1999年被总结成一篇极具开创性的论文并发表。鲍尔库姆和同事指出，小RNA链与基因沉默有关，它是RNA介导的基因沉默的特异性决定因素，这些小RNA（现称为小干扰RNA，small interference RNA，siRNA）可以引导特定基因的沉默。
很快，人们还发现，之前在线虫中发现的，行使RNA干扰的双链长的RNA必须先经历切割，形成小RNA才能指导基因沉默。 显然，戴维·鲍尔库姆对于沉默机制提出了更详细的解释，人们认识到RNA的运作方式是比想象的复杂。这一发现打破了“小RNA调节仅局限于线虫”的看法，表明了这些小调节RNA可能存在于许多生物体中。并且戴维·鲍尔库姆成功实现了通过病毒来关闭植物宿主中的基因，完善了小RNA干扰技术。这些发现不仅促进了对于遗传机制的研究，还为让人们得以实现基因控制，加深对基因的了解。
利用RNA调节基因开关的防御机制后来被认为是动植物基因表达调节的核心，这一发现为基因调控打开了新的大门。科学家可以通过小RNA干扰来实现基因的沉默，从而判断基因的功能。
在基础医学中，利用小RNA干扰来沉默与疾病或病毒相关基因构成了研发新药的基础。 戴维·鲍尔库姆没有止步于此，他继续在此领域进行研究，希望能借助RNA沉默来让植物免于患病，此外，他还研究了RNA沉默如何影响植物的生长和发育。
2001年，戴维·鲍尔库姆被提名成为皇家学会院士，提名内容如下：“戴维·鲍尔库姆在植物病毒学，基因沉默和植物抗病性等相关领域中做出了杰出的贡献。他发现了植物中特定的信号和抗病毒防御系统。这些工作促进了新技术的发展，有望彻底改变植物学中基因的发现。”
被遗忘的工作
RNA干扰的发现是极具开拓性的成果，极大地助力于基因调控，因此当之无愧地斩获了2006年的诺贝尔生理学或医学奖。 但是这一奖项也引起轩然大波，因为它只授予了安德鲁·法尔和克雷格·梅洛——表彰两位在线虫中发现的RNA干扰。
不久，三名科学家在《自然（Nature）》上发表评价，“虽然诺贝尔奖经常出现争议，但这次几乎是一个严重错误，因为从事植物研究的工作人员被忽略了。” 小RNA干扰的发现和实现都是在对植物和植物病毒的研究中获得的，诺贝尔委员会无视了这些工作所做出的贡献。科学家们担忧这种行为不仅会破坏诺贝尔奖的公平性，还会挫败科学家们的积极性。
虽与诺贝尔奖失之交臂，戴维·鲍尔库姆的卓越的研究并未被埋没，2007年以来戴维·鲍尔库姆作为皇家学会研究教授（Royal Society Research Professor）一直担任剑桥大学植物学教授。期间他也在多个委员会和研究部门任职，1997年当选为欧洲分子生物学组织（European Molecular Biology Organization）成员，2003年至2004年担任国际植物分子生物学学会（International Society of Plant Molecular Biology）主席。直到2007年，他还是EMBO期刊的高级顾问（The EMBO Journal）。他还是欧洲学院会员，剑桥三一学院院士（Fellow of Trinity College, Cambridge），以及美国国家科学院外籍院士（Foreign Associate Member of the US National Academy of Science）。
谈及小RNA干扰的发现，戴维·鲍尔库姆很自豪地说：“这是我职业生涯中最有意义的时期之一。”
持续探索，终获诺奖
戴维·鲍尔库姆始终怀着对于基因调控的热情继续探索，2007年之后，他开始致力于小RNA沉默和表观遗传学。在一些实验中，他发现虽然宿主DNA序列并未改变，但病毒诱导宿主所产生的基因沉默甚至可以持续很多代。戴维·鲍尔库姆认为这些机制在杂交作物中十分重要，不仅帮助理解进化，还将在植物育种中发挥重要作用。
在实验室外，戴维·鲍尔库姆致力于将植物生物技术用于作物改良，帮助开发高效的农作物种植系统。
2021年，戴维·鲍尔库姆因对小干扰RNA或RNA沉默的贡献，被授予诺贝尔奖，此时距离他上一次被诺奖 “遗忘”，已经过去了15年。
戴维·鲍尔库姆是这样评价自己的工作：“我是自然界的水管工，致力于在复杂的管道系统中找到水管泄漏的位置并且修复它。我的工作需要一点常识和想象力，从而提出关于水管的工作方式的假设。为了验证这些想法，我还需要一些动手技巧。在我关注的管道系统（一种植物）中，我正在研究如何正确地接通这些管道（调节网略），从而不仅确保热水和冷水在在正确地位置流出，还能够确保这些水流地温度和压力（控制模块）。”
1973年至今，戴维·鲍尔库姆在漫长而杰出的学术生涯中获得了许多荣誉，包括在2009年得到英国最高荣誉——被授予爵位，但他表示：“我最满意的是看到自己的孩子成为如此优秀而有爱心的人。” 
制版编辑 | 卢卡斯
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