生理医学12 新：免疫学先驱——B细胞和T细胞的发现者终获诺奖！
雅克·米勒（Jacques Miller）
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麦克斯·库珀（Max D. Cooper），美国免疫学家，1933年生于美国。因在鸡身上发现了B细胞与T细胞，并阐明它们的重要生物学功能而享有盛名。
库珀在杜兰大学医学院获得医学学位，现为埃默里大学病理系教授，及疫苗中心教授和埃默里大学医学院艾滋病研究中心成员,美国临床免疫协会前主席。他为乔治亚州研究联盟杰出学者，美国科学院院士，美国医学院院士，法国科学院院士，皇家学会会员，2018年获得著名日本奖，2019年获拉斯克奖。
雅克·米勒（Jacques Miller），1933生于法国，小时候曾在上海生活多年。第二次世界大战爆发后，他和家人在1941年搬迁到澳大利亚。他在悉尼大学取得医学学士，在伦敦大学完成博士学位。
1963年，米勒在美国国立卫生研究院继续研究胸腺功能。1966年，米勒回到澳大利亚，成为墨尔本沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所的研究小组负责人，现为该所免疫学教授。
米勒在小鼠发现胸腺功能。其科研历程充满曲折，他凭借坚毅的精神让疑问得以解除。起初，科学界对他的发现持怀疑态度。米勒表示，他从未因外界质疑而感到沮丧。“我的数据很严谨，因此问题在于如何解释数据”。之后，他搬去美国的无菌实验室，实验条件得到了改善，他重复出了实验结果，逐渐被科学界所接受。
米勒是皇家学会会员，美国科学院外籍院士， 与库珀分享2018年日本医药科学奖和2019年拉斯克奖。
T细胞和B细胞是机体内两类重要的免疫细胞，T细胞中的CD4 T细胞能够产生细胞因子来调控免疫应答，而CD8 T细胞则通过裂解靶细胞抵抗外来病毒侵染和杀死肿瘤细胞。B细胞可以产生特异性的抗体来中和外来入侵。这两类细胞及其获得性免疫过程构成了机体免疫系统的核心，负责抵御外来病原体和清除机体内 “垃圾”，从而维持机体的正常运转。B细胞和T细胞都有免疫记忆，是疫苗开发的最基本元素。
对T细胞和B细胞认识和研究，有助于理解自身免疫，了解癌症、艾滋病等疾病的发病过程和致病机理、器官的移植排斥、过敏、抗病毒过程，也是疫苗研发以及开发肿瘤免疫疗法等的重要生物学基础。T细胞和B细胞的发现，推动了基础科学和医学的巨大进步，是诸多重要工作，如单克隆抗体的制备（1984年诺贝尔奖），免疫防御和MHC多样性（1987年诺贝尔奖），HIV感染与CD4 T细胞（2008年诺贝尔奖），癌症的免疫检查点（2018年诺贝尔奖）的重要生物学基石。
T细胞和B细胞，免疫的两只手
那么，这两位科学家是如何发现适应性免疫系统是由两种独立互补的细胞类型T细胞和B细胞组成的呢？
胸腺：重要的免疫器官
20世纪60年代初，科学家们已经理解了适应性免疫系统的一些特征：如免疫系统可以保护机体免受微生物入侵，形成免疫记忆，同时能够将自己与异己（外来组织）区分开来。科学家们已经认识到抗体是由一群被称为浆细胞的终末分化细胞在免疫反应中产生的，但是浆细胞究竟是哪里产生的还不确定。免疫的抗体理论并不完整，淋巴细胞也一直被认为是一种起源于淋巴结和脾脏的单细胞类型，通过血液和淋巴循环被运送到机体的各个部分。
当时，切除胸腺是儿科心脏手术中一种常规做法，尽管没有胸腺，这些病人在成长过程中并不会出现明显的免疫缺陷。所以含有淋巴细胞的胸腺，那时被广泛认为是一种可有可无的器官，是进化残留的痕迹。 米勒是第一个挑战 “胸腺是退化器官” 这一概念的科学家。
1958年，米勒进入英国伦敦癌症研究所攻读博士学位，研究小鼠淋巴细胞白血病。小鼠淋巴细胞白血病是一种始于胸腺、后来扩散到其他地方的癌症。他摘除断乳的小鼠的胸腺后，发现病毒和致癌物诱导的小鼠淋巴细胞白血病的发病率显著降低。他猜测胸腺中的淋巴细胞所处的发育阶段，可能导致了小鼠的白血病。
在进一步的研究中，米勒对刚出生的小鼠摘除胸腺，然后测试小鼠对病毒诱导的白血病的易感性—— 结果他根本无法完成这个实验。米勒发现，一出生就被切除胸腺的小鼠在断奶的几周内，外周淋巴细胞数量急剧减少，并会出现全身性的消瘦，感染机会大大增加—— 这一结果完全出乎意料。米勒意识到，胸腺并非是一种无用的器官，过早的切除胸腺，可能会导致小鼠失去抵抗病毒的能力。
米勒对出生就切除胸腺的小鼠进行了皮肤移植实验，发现这些小鼠对外源的皮肤不会产生排异反应（免疫反应的重要标志）。而进一步的解剖实验表明这些小鼠的肝脏出现了大面积的病毒感染，这些证据都表明小鼠的免疫力下降，也表明胸腺是一种重要的免疫器官。米勒同时还发现这些小鼠在抗体的产生方面也出现了一些缺陷。这项工作将胸腺确立为一个免疫器官，对免疫系统至关重要。
米勒在1961年和1962年发表了这项工作，但遭到许多知名科学家的抵制，他们认为米勒的研究环境充满了病原体，动物处于应激状态，切除胸腺的情况下出现了免疫抑制。
为了解释这一可能性，米勒加入了美国国立卫生研究院（NIH），当时世界上唯一拥有无菌小鼠的地方。通过使用无菌小鼠重复试验，再次证实了胸腺在免疫中的重要作用。在后面的十年里，米勒进一步发现胸腺是T细胞发育的场所，并定义了T细胞在免疫应答中的重要作用。
鸟类的贡献
和传统生物学的发现来源于经典模式生物不同的是，B细胞的发现和鸟类密不可分。
B细胞的发现始于20世纪50年代，俄亥俄州的布鲁斯·格里克（Bruce Glick，1927-2009）和他们的同事们（相关阅读：昨天的拉斯克奖与鲜为人知的华人养鸡专家张先光）首先发现，当切除鸡的法氏囊（鸟类中的第二类胸腺样器官）时，其产生抗体的能力会降低。
1963年，库珀进入罗伯特·古德实验室进行合作研究，他决定使用鸡来模拟研究胸腺和法氏囊对抗体产生的影响。他首先通过切除鸡的胸腺来消除胸腺的功能，但是却没有什么效果，他猜测许多淋巴细胞已经在胸腺和法氏囊中完成了发育。
为了验证这种猜想，库珀首先通过辐射清除新孵化小鸡体内存在外周淋巴细胞，又通过手术分别切除了鸡的法氏囊或者胸腺。结果发现缺乏法氏囊的动物不能产生浆细胞或者抗体，也不能对产生抗体的免疫挑战作出反应，而他们的胸腺发育正常，淋巴细胞旺盛。缺乏胸腺的鸡则和米勒报道的缺乏胸腺的小鼠则有相同的缺陷，淋巴细胞很少，但是半数以上会产生抗体。
同时，库珀结合此前在临床上对儿童 Wiskott-Aldrich 综合征的观察的结果，即一些对病毒缺乏免疫力的患者体内并不缺乏抗体，而缺乏抗体的患者却能够对病毒产生免疫的发现，在1965年提出了适应性免疫系统分为两个独立的淋巴谱系，抗体产生谱系，来源于鸡的法氏囊，而免疫反应谱系，来自于鸡的胸腺。
在后续的研究中，法氏囊和胸腺衍生的细胞最终被命名为B细胞和T细胞。
尽管哺乳动物缺乏法氏囊，库珀假设在哺乳动物体内一定存在等效的B细胞谱系。1968年，米勒实验室在小鼠中也确定了存在两类免疫细胞。在随后的几年里，库珀等多个实验室进一步确定了B细胞来源于骨髓中的造血干细胞。
米勒和库珀成功地证明了B细胞和T细胞是在哺乳动物发育过程中独立产生的，是现代免疫学发展的里程碑事件。
随后他们各自扩展了他们的发现，证明了许多保护性免疫反应是由B细胞和T细胞谱系中特异性的独立发展引起的。他们证明了淋巴免疫系统的这两个分支之间的合作通常是成功的免疫反应所必需的，如董晨等学者定义的滤泡辅助性T细胞是特定调控B细胞分化和抗体生产的T细胞亚型。
曾经师从库珀的免疫学者董晨评论说，此次诺奖是奖励现代免疫学的基石，因为B细胞和T细胞的综合特性为机体提供了对外来病原体的全方位终身免疫。 
制版编辑 | 卢卡斯
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