长期以来，科学界有个悬而未决的问题：脊椎动物能不能在完全没有残留组织的情况下，把一个器官“凭空再造”？特别是胸腺——作为免疫系统的关键器官，它在大多数动物中只具备有限的修复能力，必须依赖残存的胸腺结构或祖细胞，而且会随着年龄持续萎缩。所以，想要彻底切除胸腺，再让它完全长回来？几乎没人相信能做到。但墨西哥钝口蝾螈（Ambystoma mexicanum，俗称六角恐龙）——这个以“断肢再生”闻名的超级生物，再一次刷新了我们的认知。

墨西哥钝口蝾螈 图片来自Maximina Hee Yun实验室

为了探究这个问题，Yun团队以再生能力极强的墨西哥钝口蝾螈为研究模型，完成了一系列近乎苛刻的实验：精准彻底的胸腺全切术、连续高分辨率时序成像、单细胞组学、功能性验证以及基因功能缺失实验，系统性地追踪并证实了胸腺再生的完整动态过程。从手术到数据，耗费多年，当数据最终呈现时，团队只剩下震惊：35天后，墨西哥钝口蝾螈长出了一个全新的胸腺——形态一样、细胞类型一样，连功能都和原生的一模一样。功能性移植实验进一步证明：再生胸腺能够长期招募造血祖细胞，持续生产可迁移的功能性T细胞。它不是“长了个样子”，而是真的重新开始工作了。

光片图像显示经过血管标记的蝾螈头部完全清理胸腺后的情况（使用荧光凝集素进行标记）

那么，驱动这一惊人再生过程的关键信号是什么？通过单细胞RNA测序技术绘制胸腺再生阶段图谱，评估了其多样化细胞群体的再现，并鉴定了这一过程中的关键分子驱动因子，研究团队发现，Foxn1，作为胸腺发育的关键调控因子，对于胸腺大小和完整的T细胞产量仍然至关重要，但令人惊讶的是，它并非是启动再生的“开关”。

基于单细胞RNA测序技术记录蝾螈再生过程的时间进程

清除后胸腺的蝾螈头部的光照图，显示新生胸腺再生过程中的情况，头部两侧可见胸腺结节（密集的白斑区域）

相反，真正的“钥匙”，来自两个信号通路：骨形态发生蛋白（BMP，已知影响哺乳动物胸腺稳态）和一个较少被理解的“再生启动器”——中期因子（Midkine，MDK）。研究显示，阻断MDK会显著抑制再生，而经典的WNT信号通路在这一过程里居然并不需要。团队表示：“损伤后MDK的瞬时爆发，是整个再生程序启动最清晰的分子线索。”这意味着：我们第一次找到了一个可以启动脊椎动物免疫器官重建的“主控按钮”。

MDK pathway from: Midkine (MDK) growth factor: a key player in cancer progression and a promising therapeutic target, nature, 20191204

该项目由首都医学科学创新中心、德累斯顿再生治疗中心的Yun实验室与麻省大学医学院分子医学项目的Maehr实验室联合攻关，整合了墨西哥钝口蝾螈再生模型构建、转基因技术、单细胞基因组学、胸腺生物学、移植实验及细胞通讯计算分析等交叉学科优势技术，是再生医学领域国际合作的一次典范。

作者简介

Maximina Hee Yun，获得布宜诺斯艾利斯大学学士学位、剑桥大学博士学位，在伦敦大学学院完成博士后研究。曾任德国马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所德累斯顿再生治疗中心研究组长。现任首都医学科学创新中心高级研究员。

Yun实验室致力于利用可操作性强的蝾螈模型系统，旨在：揭示器官再生的细胞与分子机制；确定系统发育变化如何影响再生能力；探索再生与衰老之间的联系。

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https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adw9903

原文发布于《首都医学科学创新中心》，《知识分子》获权转载。