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导读：

     曾被视作细胞“垃圾”的非编码RNA，如今正崭露头角，成为调控大脑发育、参与癌症发生等诸多生命进程的关键分子。

当科学家首次破译遗传密码时，曾以为故事简单明了：DNA转录生成RNA，这类被称作信使RNA（mRNA）的分子再指导合成蛋白质。而蛋白质承担着所有核心使命——构建组织、抵御感染、消化食物。

可当人类基因组最终完成测序，研究者们却遭遇了一个令人费解的谜题：人体内负责编码蛋白质的两万多个基因，仅占全部DNA的不到2%。剩下的绝大部分序列，究竟有何用处？

在很长一段时间里，其余 98% 的 DNA 序列都被视作 “垃圾 DNA”, 被认为不过是进化过程中残留的碎片与无用填充物。但随着基因测序技术不断进步，一幅令人震惊的图景逐渐浮现：我们的细胞并非只从编码蛋白质的基因转录信使 RNA，而是在持续不断地，将这些广阔的非编码区域大量转录为 RNA，生成数目惊人、功能一度完全未知的 RNA 分子。

一个问题随之而来：细胞为何要耗费如此多的能量去复制这些“垃圾”？

然而时至今日，随着持续探索，这类不携带蛋白质合成指令、统称为非编码RNA的分子，已经被证明了其重要性是毋庸置疑的。它们参与调控从胚胎发育、免疫应答到大脑功能的各项生命活动，决定着基因何时开启、何时关闭，既能促进肿瘤发生，也能抑制癌症进展。

“每个细胞都如同独一无二的雪花，正是基因组转录出的多样RNA造就了这种独特性，而这种多样性并非来自信使RNA。”美国科罗拉多大学博尔德分校再生生物学家约翰·林恩（John Rinn）说道，他毕生致力于研究这类分子。

颠覆人们对非编码RNA认知的关键发现，源于一种微小生物——秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）。1993年，发育生物学家维克多·安布罗斯（Victor Ambros）与遗传学家加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）在这种线虫体内发现一个特殊基因，它能转录出一段仅含22个核苷酸的极小RNA分子（核苷酸是RNA与DNA的基本组成单元）。研究证实，这种RNA能够抑制其他基因合成蛋白质。科学家就此发现了微小RNA。

此后多年，这一发现都被视作线虫独有的奇特现象。直到鲁夫昆在果蝇与鱼类中也找到微小RNA，其他研究者又相继在植物与人类体内证实其存在。如今我们已知，人类体内拥有超过2000种微小RNA，调控着约三分之一的蛋白质编码基因。凭借这一发现，安布罗斯与鲁夫昆荣获2024年诺贝尔生理学或医学奖。

非编码RNA曾被认为毫无用处。而一项始于微小生物的发现，逐渐扭转了这一认知——这种生物便是秀丽隐杆线虫（图中蓝色所示）。1993年，维克多·安布罗斯与加里·鲁夫昆在该线虫体内发现一个基因，它能转录出一段仅含22个核苷酸的微小RNA分子，可使其他基因沉默。CREDIT: NIH / WIKIMEDIA COMMONS

微小RNA并不直接作用于基因本身，而是与负责传递遗传指令、从DNA通往蛋白质合成系统的信使RNA相互作用。一旦微小RNA与信使RNA结合，便会阻断蛋白质合成，或直接触发信使RNA降解。单个微小RNA可调控数百种基因，使其成为细胞生命活动的核心调控因子。

“微小RNA的作用，是为不同类型细胞精确控制各类蛋白质的合成量。”美国加州大学圣巴巴拉分校神经科学家肯尼思·科西克（Kenneth S. Kosik）解释道。这种精准调控在结构复杂、拥有数千种独特细胞类型的大脑中尤为关键。“要形成并维持如此多样的细胞，对应的微小RNA多样性至关重要。”科西克表示。

微小RNA还能在血液中稳定存在，使其成为极具潜力的疾病生物标志物。科西克团队发现，一种名为miR-21的微小RNA在多种癌症患者体内过量表达，包括恶性程度极高的脑肿瘤胶质母细胞瘤。制药企业也正研发基于微小RNA的药物，以及可阻断特定微小RNA的分子，用于治疗从肝炎到心力衰竭等多种疾病。

“我们需要弄清它们的全部作用靶点，以及如何调控它们。”科西克说。

如果说微小RNA身形纤小，长链非编码RNA则是庞然大物。这类分子通常指长度超过200个核苷酸的非编码RNA，部分甚至可达数万个核苷酸。人类基因组中存在多达36000种以上的长链非编码RNA，数量远超蛋白质编码基因。

其中最著名的XIST于1991年被发现，在女性体内承担着至关重要的功能。女性拥有两条X染色体，必须沉默其中一条以避免相关基因表达失衡。XIST通过覆盖整条染色体、招募相关抑制蛋白使大部分基因失活，完成这一关键任务。“它们可以被视作分子支架，招募其他结合蛋白共同发挥作用。”美国加州大学圣克鲁兹分校细胞与分子生物学家苏珊·卡朋特（Susan Carpenter）解释道。

而XIST只是冰山一角。“每一种长链非编码RNA都能行使不同功能。”卡朋特表示。有的增强邻近基因活性，有的调控蛋白质合成的时间与位置，还有的可指导合成短肽——由极短氨基酸链构成，可参与调控炎症等过程。

五类非编码RNA及其在人体内的功能。与信使RNA不同，这些分子不参与合成蛋白质，而是负责调控基因、守护基因组稳定，并执行其他关键生命活动。

长链非编码RNA的临床价值也逐渐显现。2024年，研究者发现一种名为CHASERR的长链非编码RNA与一种遗传病相关：负责合成CHASERR的基因仅保留一份功能性拷贝时，会引发严重的发育障碍。这表明，部分长链非编码 RNA 对生成剂量十分敏感，含量不足即可致病。

传统信使RNA呈线性，有首尾两端，细胞合成蛋白质必须依赖这一结构。但部分RNA以环状形式存在，通常与编码线性信使RNA的基因同源。20世纪70年代末科学家首次发现它们时，曾认为这是剪接失误、细胞异常产生的副产物。

如今，“已发现成千上万种环状RNA。”美国贝勒医学院RNA生物学家杰里米·威尔乌斯（Jeremy Wilusz）说，“它们在大脑等组织中含量极高，尤以大脑最为突出。”

事实上，数百种基因转录出的环状RNA，数量甚至超过常规线性信使RNA。这并非偶然。环状RNA没有游离末端，不易被降解RNA的酶分解，因此稳定性极强，在细胞内的存留时间远长于数小时便会降解的线性RNA。

这种稳定性赋予其独特功能。环状RNA可充当“分子诱饵”，结合微小RNA或蛋白质，干扰其正常的基因调控功能。一种研究较为深入的环状RNA MALAT1与多种癌症相关，在肿瘤中异常富集并促进肿瘤生长，具体机制仍未完全阐明。威尔乌斯表示，它似乎能改变基因的开启与关闭状态，但具体细节仍在探索中。

最新研究表明，特定环状RNA的表达水平与生育能力、大脑衰老及多种癌症相关。部分药企正在探索，环状RNA能否替代新冠疫苗中使用的信使RNA技术，成为更稳定耐用的新一代疫苗载体。

2006年，RNA分子遗传学家尼尔森·刘（Nelson Lau）与多个研究团队各自独立发现一类新型小RNA，它们构成了基因组抵御古老“入侵者”的防御系统。

这类分子被称为PIWI互作RNA（piRNA），负责抵御转座子——又称“跳跃基因”——这类序列可自我复制并插入基因组其他位置。转座子约占人类DNA的一半，若不受控制，其跳跃会严重破坏必需基因、引发突变。

刘教授（现任职于波士顿大学）解释，转座子在睾丸与卵巢内尤为活跃。幸运的是，“在生殖细胞中，我们同时大量表达这类piRNA。”当转座子插入基因组特定区域，细胞便会从该序列产生piRNA，进而识别并沉默该转座子及其同类。从这个意义上说，piRNA是“我们最原始的遗传免疫系统，抵御通过生殖细胞扩散的病毒”。

刘的实验室将这一研究拓展至蚊子，探索能否利用这一天然抗病毒系统，让蚊子对传播给人类的病原体产生抗性。piRNA同样存在于大脑中，随着年龄增长，转座子活性会不断上升。刘正研究转座子失控是否与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病相关。

小干扰RNA（siRNA）于20世纪90年代末在植物与线虫中被发现。与微小RNA相似，它们长度通常为21至23个核苷酸，通过结合特定信使RNA并使其降解发挥作用，以此抑制转座子、抵御病毒。

这类 RNA靶向性极强，因此很快成为药物研发的焦点。科研人员发现，可以人工设计 siRNA，精准关闭几乎任何一个基因，这为治疗由异常有害蛋白导致的疾病，提供了极为有力的手段。2018年，首个siRNA药物帕蒂西兰获批上市，用于治疗罕见遗传病转甲状腺素蛋白淀粉样变性。

但该技术仍面临挑战，例如如何将siRNA精准递送至目标组织、避免免疫反应等。但新型化学修饰与递送系统展现出良好前景，siRNA药物研发管线持续扩容。

随着研究不断深入，非编码RNA展现出令人目眩的复杂网络：微小RNA调控长链非编码RNA，长链非编码RNA吸附微小RNA，环状RNA源自编码信使RNA的同一基因，piRNA沉默数百万年来塑造基因组的转座子。

而这一整套精密调控，是在曾被视为生命全部奥秘的蛋白质编码基因与信使 RNA 之外的另一层复杂网络。

正如卡朋特所言，已知的非编码 RNA 里，我们或许只读懂了3%。这是一座尚未被穷尽的宝库，它提醒着我们：关于生命的智慧，才刚刚翻开第一页。

原文标题The silent majority: RNAs that don’t make proteins，2026年3月26日发表于Knowable Magazine，《赛先生》获授权翻译并发布。

原文链接：

https://knowablemagazine.org/content/article/living-world/2026/noncoding-rna-molecules-in-cells