莫喻枫｜编译

在加西亚·马尔克斯（Gabriel García Márquez）的《百年孤独》中，马孔多（Macondo）是一座虚构的哥伦比亚小镇，也是小说故事展开的中心。2014 年，马尔克斯在罹患阿尔茨海默病多年后去世。十几年后，哥伦比亚安蒂奥基亚大学（University of Antioquia）神经科学研究组（GNA）的研究人员借用Macondo之名，为一种可能抵御阿尔茨海默病的基因变异命名。

这一罕见变异，最初发现于马尔克斯的一个妹妹身上。与哥哥及其他患病的家人不同，她活到了 90 多岁，似乎躲过了这一侵蚀记忆的疾病。[1]

研究人员还表示，这一变异很可能保护了哥伦比亚一个遗传性早发型阿尔茨海默病家系的部分成员，让他们延迟发病。如果结论成立，Macondo将是该团队 7 年间发现的第三种阿尔茨海默病的“保护性突变”。[1]

然而，这篇原本可能引起轰动的论文尚未发表，两名合作者便因不认可数据解释和论文质量撤回署名。与此同时，《科学》杂志的调查发现，该团队此前报告的另外两种保护性突变Christchurch 和 Reelin-COLBOS ，也面临临床数据调整、论文图像异常和结论被过度解释等质疑。[1]

随着这些疑点浮现，阿尔茨海默病“保护性突变”这个原本充满希望的科学故事，开始受到严格的审视和检验。

故事要从 40 多年前说起。

1984 年，还是哥伦比亚安蒂奥基亚大学神经科住院医生的弗朗西斯科·洛佩拉（Francisco Lopera），接诊了一名中年痴呆患者。此后，他不断遇到相似病例：患者大多来自哥伦比亚安蒂奥基亚省的乡村，有些人在三四十岁时便开始遗忘亲人的名字、迷失回家的方向，随后逐渐失去独立生活能力。沿着患者之间的亲缘关系追查，洛佩拉发现，他们中的许多人都来自同一个不断延伸的庞大家系。

当时的哥伦比亚深陷毒品暴力和政治冲突，寻找散居各地的家系成员并不容易。洛佩拉和同事一次次前往偏远村镇，为患者进行认知测试、采集血液并记录病史。他们绘制的家谱最终登记了约 6000 人，其中大约五分之一携带同一种基因突变。由于这些患者大多来自安蒂奥基亚地区，当地居民自称 Paisa（派萨人），研究文献因此常将这个庞大的家系称为“派萨家系”。

1990 年代中期，洛佩拉与国际合作者陆续确认，导致这个家系世代患病的是 PSEN1 基因上的 E280A 突变。携带者通常在 44 岁左右出现轻度认知障碍，约 49 岁发展为痴呆，发病时间稳定得近乎可以预测。这种突变会导致 β-淀粉样蛋白过度产生，这种蛋白会在大脑中形成黏性斑块，被广泛认为是引发阿尔茨海默症的关键因素。[2]

2013年，洛佩拉领导的 GNA 与美国班纳阿尔茨海默病研究所（Banner Alzheimer’s Institute）、基因泰克（Genentech）等机构启动了一项临床试验，招募了约 250 名家系成员，其中包括 PSEN1 E280A 突变携带者和作为对照的非携带亲属，以评估抗 β 淀粉样蛋白抗体 crenezumab 能否延缓认知衰退。参与者根据试验方案分别接受 crenezumab 或安慰剂。[3]

然而，漫长的等待没有换来期待中的结果。9 年后，也就是 2022 年公布的数据显示，crenezumab 既未能减缓认知衰退，也没有改善其他主要临床结局。对于多年来持续接受检查、提供样本，并期待研究能改变命运的家系成员来说，这是一次沉重的打击。

但也正是在这项试验招募参与者的过程中，研究人员发现了一名不同寻常的女性。她被称为 Aliria，同样携带几乎注定会导致早发型阿尔茨海默病的 PSEN1 E280A 突变，却没有像其他亲属那样在 40 多岁发病。直到 70 岁出头，她才出现轻度认知障碍，比家系中的典型发病时间晚了近 30 年。

脑成像显示，她的大脑中已经积累了大量β 淀粉样蛋白，tau 蛋白病理和神经退行性变化却相对有限。研究人员随后对 Aliria 进行全基因组测序，在她身上发现了一种罕见的基因变异—— APOE3 Christchurch 变异，并且是极为罕见的纯合形式（两份拷贝均携带该变异）。

由于 APOE 本就是影响阿尔茨海默病风险的重要基因，团队提出，Christchurch 变异可能延缓了 tau 病理扩散，使得她比其他 PSEN1 E280A 携带者晚出现症状。2019年，这一病例发表于《自然-医学》，很快成为阿尔茨海默病遗传学中最受关注的发现之一。[4]

2023 年，研究团队又在同一家系中找到了另一位延迟发病的携带者。这名男性同样携带 PSEN1 E280A 突变，却直到 67 岁才出现认知症状。研究人员在他身上发现了位于 RELN 基因的罕见变异，并将其命名为 Reelin-COLBOS。更引人注意的是，Reelin 与 ApoE 能够结合相同的细胞表面受体。团队由此提出，两种不同的保护性突变，可能通过同一条分子通路限制 tau 病理扩散。[5]

围绕这两个特殊病例所携带的基因变异，相关的药物开发迅速启动。

约瑟夫·阿沃莱达-贝拉斯克斯（Joseph Arboleda-Velasquez）早年曾在洛佩拉领导的 GNA 接受科研训练，目前是美国哈佛医学院眼科学副教授、麻省眼耳医院研究人员，也是 Christchurch 和 Reelin-COLBOS 研究的主要负责人之一，同时是相关专利的持有人和 Epoch Biotech 公司的联合创始人。

2024 年，阿沃莱达-贝拉斯克斯与合作者报告了一种模仿 Christchurch 效应的实验性抗体 7C11。该抗体主要通过干扰 ApoE 与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的相互作用，在两种小鼠模型中分别减轻了视网膜 tau 病理和脑内 tau 蛋白磷酸化。[6]

2026 年，Epoch Biotech 在一次学术会议上公布了非人灵长类动物实验结果，称接受抗体治疗的猴子在脑脊液等多项生物标志物上出现变化。据《科学》调查，Epoch Biotech 已筹集超过 150 万美元，用于开发由 Christchurch 和 Reelin-COLBOS 等特殊病例启发的疗法。[1,7]

除抗体外，研究人员还在探索基因和蛋白质递送疗法。美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的研究人员计划利用 AAV 载体，将同时携带 APOE2 与 Christchurch 变异的基因递送至中枢神经系统。美国国家老龄化研究所已为该项目提供首期 837 万美元资助。研究团队计划首先在 15 名纯合携带高风险 APOE4、且处于疾病早期阶段的患者中评估其安全性和不同剂量。与此同时，阿沃莱达-贝拉斯克斯团队还尝试通过鼻腔向大脑递送截短版 Reelin 蛋白，以模拟 Reelin-COLBOS 的作用。[8,9]

据《科学》调查团队统计，在 Aliria 论文发表前，相关项目已获得近 1100 万美元资助。随着两种“保护性突变”受到关注，研究团队又从美国国立卫生研究院及多家基金会获得近 1800 万美元。尽管其保护作用仍有待进一步验证，Christchurch 和 Reelin-COLBOS 已经成为多项药物开发、专利申请和临床试验的依据。[1]

若将范围扩大到围绕 Christchurch 和派萨家系开展的相关工作，自 Aliria 论文发表以来，美国国立卫生研究院提供的经费已超过 5800 万美元，其中包括一项五年期大型临床试验已经拨付的部分资金。该试验获批的总资助额为 7450 万美元，计划在该家系 PSEN1 E280A 突变携带者中测试抗 β 淀粉样蛋白抗体 donanemab 和 γ 分泌酶调节剂 RG6289 等药物。 [1,10]

这个由数十年家系追踪建立起来的研究体系，成为遗传机制研究、药物开发和大型临床试验的重要基础。

然而，随着研究规模和资金投入的不断扩大，一些遗传学家开始质疑：是否过于草率地将单一突变认定为部分家系成员免受疾病侵害的原因？

根据《科学》调查，疑点主要集中在三个方向。

1.单一病例能否支撑因果结论

2019 年的 Aliria 论文，只报告了一名同时携带两份 Christchurch 变异的女性。单个病例可以提供重要线索，却无法证明她延迟发病一定由这一变异造成。

曾与洛佩拉团队密切合作的西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine）遗传学家艾莉森·戈特（Alison Goate）向《科学》调查团队指出，每个人都携带无数基因变异，要把致病或保护作用归因于其中任何一个，都需要在更大规模的人群中加以验证。由于 APOE 本身确实会影响阿尔茨海默病风险，Christchurch 无疑是一个合理的候选变异，但仅凭 Aliria 一个病例，很难确定她对疾病的抵抗力究竟来自哪里。

“我希望看到一项系统分析，”戈特说，“告诉我还有多少其他基因也具有同样的可能性。” [1]

2.发病年龄从何算起

2023 年初，美国哈德逊阿尔法生物技术研究所（Hudson Alpha Institute for Biotechnology）遗传学家尼克·科克伦（Nick Cochran）领衔的团队，确实发表过这样一项分析，试图从”派萨家系中寻找更多可能改变阿尔茨海默病发病年龄的遗传因素。

研究分析了 340 名 PSEN1 E280A 突变携带者，提出了十余个可能影响发病时间的候选位点。样本中包括 11 名单拷贝 APOE3 Christchurch 变异携带者，然而， Christchurch 并未显示出保护作用。[11]

当时，坐在台下的科克伦认出了其中许多病例，这些人正是自己此前分析过的家系成员。但令他困惑的是，一些患者的发病年龄已经发生改变，并且新的时间点更支持 Christchurch 的保护作用。据《科学》调查，在其中一个病例中，基罗斯团队采用的症状起始时间比科克伦此前获得的记录晚了整整 10 年。

2024 年，基罗斯团队在《新英格兰医学杂志》正式发表研究，将样本扩大至 27 名单拷贝 Christchurch 变异携带者。论文报告称，与不携带该变异的家系成员相比，他们出现轻度认知障碍的中位年龄推迟约 5 年，发展为痴呆的时间推迟约 4 年。[12]

科克伦及其合作者随后在该刊发表来信，重新分析这些患者较早的临床资料。他们指出，按照 Christchurch 基因型被识别之前记录的发病年龄，这些携带者出现轻度认知障碍的中位年龄不仅没有推迟，反而早约 1 年。[13]

基罗斯团队回应称，早期资料可能不完整，此后长期随访获得了更多临床信息，因此需要修订发病时间。问题在于，轻度认知障碍的起点本就依赖临床判断，一些家系成员两次评估之间又可能相隔数年。[13]

3.实验图像的可靠性

除发病年龄之外，支撑“保护性突变”作用机制的实验图像也出现了问题。

《科学》调查团队邀请图像完整性专家检查了 12 篇相关论文。三位专家分别是：范德堡大学（Vanderbilt University）的神经学家兼神经科学家马修·施拉格（Matthew Schrag）；凯文·帕特里克（Kevin Patrick），他虽非科研人员，但已识别出数千个图像问题，促使多篇问题论文被撤稿；以及微生物学家伊丽莎白·比克（Elisabeth Bik），她是图像相关错误和学术不端行为的专家。

三位专家评估后发现，3 篇机制论文中存在明显的图像重复或异常。第一篇是洛佩拉、阿沃莱达-贝拉斯克斯和基罗斯等人 2023 年发表于《自然-医学》的 Reelin-COLBOS 研究，争议涉及被标注为来自不同基因型小鼠的脑切片图像；第二篇是这三人参与的 2024 年 Christchurch 脑类器官研究，部分被描述为来自不同类器官的显微图像，似乎实际裁切自同一张图像；第三篇是洛佩拉和阿沃莱达-贝拉斯克斯参与的 Christchurch 小胶质细胞研究，该论文也被发现存在图像异常。[1]

《科学》调查组要求研究团队提供原始图像，以进一步核查这些异常，但截至报道发表时，尚未获得回应。

就在 Christchurch 和 Reelin-COLBOS 的证据受到质疑之际，研究团队还在准备第三个“保护性突变”的故事。

这一罕见变异位于 CNTF 基因，最初发现于加西亚·马尔克斯的一位妹妹身上。她活到了 90 多岁，躲过了阿尔茨海默病。研究人员借用《百年孤独》中虚构小镇的名字，将这一变异命名为“Macondo”，并提出它可能也推迟了派萨家系部分成员的发病时间。[1]

如果论文顺利发表，Macondo 将成为该团队 7 年间报告的第三种阿尔茨海默病“保护性突变”。一个病例提供线索，家系数据提示保护作用，实验室研究再为其寻找分子机制。这个模式曾先后将 Christchurch 和 Reelin-COLBOS 推到聚光灯下。

然而，论文发表前，论文的两名共同作者，德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）的病理学家迭戈·塞普尔韦达-法拉（Diego Sepulveda-Falla）和美国加利福尼亚大学圣巴巴拉分校（University of California, Santa Barbara）的神经科学家肯·科西克（Ken Kosik）要求撤下自己的名字。塞普尔韦达-法拉认为，现有数据不足以支持 Macondo 具有保护作用，科西克则对数据解释和论文整体质量表示担忧。失去合作者背书后，这篇原本可能再次引起轰动的论文迟迟未能发表。与此同时，Christchurch 的发病年龄调整、 Reelin-COLBOS 的证据强度以及相关论文的图像异常接连受到质疑。[1]

围绕派萨家系展开的科学故事，曾因几个罕见病例获得广泛关注，并迅速凝聚起希望、资金投入、药物开发计划和新一轮临床试验。如今，从患者发病年龄的判定，到实验图像的可靠性，再到 Macondo 论文合作者撤回署名，多项关键证据相继受到质疑，相关研究应该如何走下去？

这些争议并不意味着Christchurch、Reelin-COLBOS 或 Macondo 一定没有保护作用。在罕见家系中寻找例外，是过去阿尔茨海默病研究的重要范式，也确实推动了对 APOE 与 tau 病理关系的深入理解。但单一病例驱动的假说，若要支撑起药物开发和大型临床试验，仍需要经过独立复现和更大样本的严格检验——这正是“派萨”家系的故事此刻面对的考验。对于已经建立在这些发现之上的药物和临床试验，如何重新核查数据、独立验证机制，并向患者及其家属解释其中的不确定性，已成为无法回避的问题。

作者简介：

莫喻枫，赛先生科学写作小组成员，东京大学博士，主要从事生命科学领域研究。