2026年拉斯克奖揭晓：睡眠机制、血友病A疗法与帕金森病倡导三领域获奖
李娟｜撰文
寂寞帅猫｜编辑
当地时间9月9日，被誉为“诺奖风向标”的拉斯克奖（Lasker Awards）公布了2026年度获奖者。今年的三个主要奖项分别聚焦于睡眠与觉醒机制、血友病A治疗以及帕金森病研究。
基础医学研究奖（Basic Award）授予斯坦福大学医学院的伊曼纽尔·米格诺特（Emmanuel Mignot）和筑波大学的柳泽正史（Masashi Yanagisawa），以表彰他们发现食欲素及其维持觉醒的作用，并揭示食欲素缺乏是发作性睡病的重要原因。
临床医学研究奖（Clinical Award）授予日本东京中外制药公司的服部邦弘（Kunihiro Hattori）、北泽武久（Takehisa Kitazawa）和井川智行（Tomoyuki Igawa），以表彰他们发明能够模拟凝血因子VIII功能的双特异性抗体，并由此研发出了名为艾米西珠单抗（emicizumab，商品名Hemlibra）的药物。
公共服务奖（Public Service）则授予演员及帕金森病倡导者迈克尔·J·福克斯（Michael J. Fox），表彰他通过患者倡导和科研资助推动帕金森病治疗研究。
拉斯克基金会评审团主席、1985年拉斯克奖及诺贝尔奖得主约瑟夫·戈尔茨坦（Joseph L. Goldstein）表示，今年的奖项主题可以概括为“重新构想”（reimagination）与“重新发明”（reinvention），即用已有的知识照见新的可能，并由此开启新的创作或全新医学场域。
自1945年设立以来，已有101位拉斯克奖得主后来获得诺贝尔奖，因此拉斯克奖长期被视为诺贝尔奖的重要风向标之一。
图源：拉斯克基金会官网。 基础医学研究奖授予埃伊曼纽尔·米格诺特和柳泽正史，以表彰他们发现食欲素这一维持觉醒状态的脑内信号分子，并证明食欲素系统缺陷能够导致发作性睡病。这两位科学家实际上从完全不同的方向进入了同一个问题：柳泽正史从一个功能未知的受体出发寻找其配体，而米格诺特则从发作性睡病这一疾病本身出发寻找遗传原因。最终，两条原本彼此独立的研究路线在食欲素系统汇合，形成了现代睡眠生物学的重要分子框架。 20世纪90年代末，柳泽正史及其团队正在研究一类当时被称为“孤儿受体”的G蛋白偶联受体。这些受体的结构已经被发现，但尚不知道体内究竟有哪些分子能够激活它们。研究人员从动物脑组织中提取大量复杂的蛋白和肽，通过生化分离和功能筛选寻找能够激活这些受体的天然配体。 1998年，他们最终发现了两种此前未知的神经肽，并将其命名为orexin A和orexin B。之所以使用“orexin”这一名称，是因为研究最初发现这些肽能够促进摄食行为，名称来自希腊语“orexis”，意为食欲。 真正改变这一发现意义的，是随后对食欲素基因敲除动物的研究。柳泽正史团队原本预计，既然食欲素具有促进摄食的作用，删除这一系统可能会明显影响小鼠进食和体重。但在小鼠夜间行为的观察过程中，他们意外发现缺失食欲素的小鼠会在清醒活动过程中突然发生猝倒（cataplexy），即在保持清醒时突然出现肌张力丧失。进一步的脑电和肌电记录显示，这些动物在清醒状态出现异常的快速眼动睡眠（REM sleep）转换和猝倒样发作，其表现与人类发作性睡病的典型表现高度相似。 与此同时，米格诺特走的是另一条路线。他长期在贵宾犬和拉布拉多犬中研究犬类发作性睡病，并利用遗传学方法寻找导致这种疾病的基因。1999年，他的团队通过定位克隆发现，患有遗传性发作性睡病的犬携带食欲素受体2（HCRTR2）基因突变。这一结果第一次把一个具体的分子信号系统与发作性睡病直接联系起来。 至此，两支研究路线在同一时间发生交汇，归于同一个分子系统。 两项独立研究殊途同归，指向同一分子系统。其中，一项研究解析推定信号通路受体功能；另一项无预设细胞功能假设，定位到可影响动物的异常DNA 片段。柳泽发现食欲素缺失使小鼠患上发作性睡病（左上）；米格诺特在犬中把发作性睡病基因定位至食欲素受体 2（右上）。食欲素通路调控睡眠 - 觉醒（下）。图源：拉斯克基金会官网 不过，与犬类不同，人类的发作性睡病极少是家族遗传。米格诺特随后发现，患者脑脊液中的食欲素几乎检测不到，尸检显示他们下丘脑中制造食欲素的神经元大量（85%–95%）缺失，而紧邻的其他神经元完好无损。这种高度选择性的神经元丢失，以及遗传和免疫学研究证据，支持人类发作性睡病1型具有自身免疫性病理机制，其发生还可能受到遗传易感性和环境因素共同影响。 米格诺特提出的人类发作性睡病模型：抗病毒免疫细胞可损伤下丘脑分泌食欲素的神经元；该自身免疫异常在特定HLA表型人群中出现，诱发发作性睡病。图源：拉斯克基金会官网 值得一提的是，米格诺特和柳泽正史也曾因这项研究获得2023年生命科学突破奖。 这项研究不仅揭示了清醒本身的分子基础，也已催生出两类药物。食欲素受体拮抗剂已经成为治疗失眠的重要药物类别，目前已有多款新型助眠药上市，其作用机制是抑制觉醒，而非传统安眠药的强制镇静，因此其依赖和耐受问题相对较少。而另一条完全相反的策略，则是重新激活食欲素系统，即使用食欲素受体激动剂帮助维持觉醒，就在上个月，靶向食欲素受体2的药物oveporexton（商品名 Orzeyful）已经获得美国FDA批准用于成人1型发作性睡病治疗，使这条从基础神经生物学出发的研究路线真正走到了临床。 图源：拉斯克基金会官网。
临床医学研究奖授予中外制药的三位科学家——服部邦弘、北泽武久和井川智行，以表彰他们发明了一种能够同时连接凝血因子IXa和X的双特异性抗体，从而替代血友病A患者缺失的凝血因子VIII功能。这项研究最终产生了艾米西珠单抗，改变了血友病A长期预防治疗的方式。服部邦弘提出并启动了这一原创概念，北泽武久负责药理学和生物学研究，井川智行则承担关键的抗体工程工作。
血友病是一种遗传性凝血功能障碍疾病，分为血友病A和血友病B两类主要类型。其中，血友病A的核心问题是凝血因子VIII（FVIII）缺乏或功能异常。正常凝血过程中，活化的FVIIIa并不是直接形成血栓，而是作为一种“桥梁”，在活化血小板表面同时结合活化的凝血因子IXa和因子X，使两者处于合适的位置。随后，IXa能够高效激活X，形成Xa，并进一步推动后续凝血反应。血友病A患者由于缺乏这一关键辅助因子，凝血过程受到严重阻碍，因此容易发生反复而严重的出血。
传统治疗的基本思路是直接补充FVIII，但这种方式存在两个重要限制。一方面，FVIII需要通过静脉途径反复给药；另一方面，部分重型血友病A患者会产生针对FVIII的抑制性抗体，使补充进去的FVIII失去治疗效果。因此，一个理想的替代方案应该既能够模拟FVIII的功能，又不受FVIII抑制物影响，而且最好能够通过皮下注射给药。
服部邦弘首先提出了这个核心概念：既然FVIII的关键作用之一就是把IXa和X放到合适的位置，那么能否不用补充FVIII，而是制造一种人工分子，直接把IXa和X连接起来，从功能上替代FVIII？
他想到的工具正是抗体。如果把两个结合臂设计成分别识别IXa和X，理论上就可以构造一支双特异性抗体，从功能上模拟FVIII。
正常状态：凝血因子 Ⅷ 将 F‑IXa、F‑X 募集至带有磷脂酰丝氨酸的活化血小板表面（上图）；F‑IXa 激活 F‑X 产生 F‑Xa，进而促使血液成分形成血凝块。A 型血友病（中图）因 F‑VIII 缺失引发自发性出血；双特异性抗体可模拟 F‑VIII 功能，恢复凝血（下图）。图源：拉斯克基金会官网
但提出概念只是第一步，真正困难的是找到一支能够在复杂生理环境中发挥作用的抗体。
北泽武久承担了这一研究的药理学和生物学核心工作。他领导候选抗体的发现、筛选和药理学评价，寻找真正能够产生FVIII样凝血活性的分子。
井川智行的贡献在于解决了抗体工程上的关键难题。双特异性抗体的不同重链和轻链容易产生错误组合，因此，井川智行及其团队对抗体结构进行系统设计和工程优化，使目标双特异性抗体能够稳定生产。
开发 F‑VIII 替代疗法，研究团队筛选大量候选分子，并通过共同轻链、重链工程等方法减少错误配对，使目标双特异性抗体能够稳定组装。图源：拉斯克基金会官网。
2010年，研究团队在设计和分析约2400种双特异性抗体后，终于锁定了候选分子，后被命名为Emicizumab（艾米西珠单抗）。这套抗体工程体系后来被命名为ART-Ig技术。
2017 年，在一项纳入109名携带F-VIII抑制物患者的国际多中心试验中，与未接受预防治疗的患者相比，接受艾米西珠单抗预防治疗的患者年化出血率从23.3次降至2.9次，降低87%。同年，艾米西珠单抗获FDA加速批准，成为全球首个获批上市的重组全长IgG型双特异性抗体药物。如今它已在超过120个国家和地区上市，全球累计惠及超过3万名患者。
之后，双特异性抗体已经扩展到多种疾病领域，尤其是肿瘤免疫治疗领域，但艾米西珠单抗至今仍是直接弥补一种分子功能缺失的代表性双特异性抗体。
图源：拉斯克基金会官网。
公共服务奖授予加拿大裔美国演员迈克尔·J·福克斯，以表彰他通过患者倡导、科研资助和政策推动，提高帕金森病的社会关注度，并加速寻找新的治疗方法和治愈手段。
1991年，29岁的福克斯被诊断出患有早发型帕金森病。多年后，他公开了自己的诊断，这一决定显著提升了公众对帕金森病的认识，也让更多帕金森病患者开始公开谈论自己的疾病。2000年，他与黛博拉·布鲁克斯（Deborah Brooks）共同建立迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会（Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research，MJFF），将患者的需求直接纳入科研资助和药物开发体系。
福克斯基金会采取的并非只捐钱给实验室，同时致力于缩短基础研究、临床研究和药物开发之间的距离。基金会既资助学术研究，也推动企业参与，并通过患者组织和临床研究网络帮助招募研究参与者。自成立以来，该基金会已经为帕金森病研究投入超过30亿美元，成为全球最大的帕金森病研究非营利私人资助机构之一。
其中一个具有代表性的项目是帕金森病进展标志物计划（Parkinson’s Progression Markers Initiative，PPMI）。这一项目长期收集患者及高风险人群的临床资料和生物样本，希望寻找能够用于诊断、分型和追踪疾病进展的客观生物标志物。2023年，PPMI相关研究利用α-突触核蛋白种子扩增检测（α-synuclein seed amplification assay），在脑脊液中检测与帕金森病相关的异常α-突触核蛋白聚集，为帕金森病的生物学诊断和早期识别提供了重要工具。
福克斯的影响也延伸到公共政策层面。他长期通过国会作证、政策倡导和公众传播推动增加帕金森病研究投入，并参与推动美国2024年《国家帕金森病终结法案》（National Plan to End Parkinson’s Act）通过。拉斯克基金会因此认为，他最重要的贡献是改变了患者、科学家、企业、资助机构和政策制定者之间的关系，让患者从疾病研究的被研究对象成为研究议程的主动参与者。
参考文献：
