撰文 | 邵光华

2019年诺贝尔化学奖授予弗朗兹-乌尔里奇·哈特尔（Franz-Ulrich Hartl）教授和阿瑟·霍里奇（Arthur L. Horwich）教授，两位的获奖理由是：

1989年，耶鲁大学教授阿瑟 霍里奇和德国生化学家弗朗兹-乌尔里奇·哈特尔合作发现了分子伴侣（molecular chaperone）。在蛋白质折叠过程中，分子伴侣能够帮助氨基酸链折叠成活性蛋白结构。

蛋白质从RNA被翻译的最初阶段是以不规则氨基酸链的形式存在，需要继续折叠成三维立体结构，才能够具有生物活性。分子伴侣在细胞质与线粒体中介入蛋白质折叠，中止错误折叠，协助氨基酸链正确折叠为活性蛋白质。霍里奇与哈特尔分别展示了分子伴侣如何捕捉氨基酸链，改变形状并将其最终转化为功能蛋白质的分子机制。

这项发现对于治疗由蛋白质错误折叠引发的疾病，如帕金森症、阿尔兹海默症等具有深远意义。

弗朗兹-乌尔里奇·哈特尔  1957年生于德国埃森，现年61岁。哈特尔于1982年在海德堡大学获得医学博士学位，之后进入慕尼黑大学生化研究所从事科研，担任项目负责人。1991年至1997年于纽约斯隆·凯特林癌症中心担任教授，现任德国马克斯·普朗克生化研究所所长。

2019年诺贝尔化学奖获得者：弗朗兹-乌尔里奇·哈尔特（Franz-Ulrich Hartl）

阿瑟·霍里奇（Arthur L. Horwich） 1951年出生于美国芝加哥市，现年67岁。霍里奇18岁时入读布朗大学本科—医学博士连读课程，期间研究脂肪细胞代谢，并以优秀毕业生身份致告别辞。在耶鲁完成实习住院医师培训后，霍里奇加入索尔克研究所，做分子生物学与病毒学博士后。1981年，霍里奇回到耶鲁担任教职，并创立自己的实验室。

我是图说2019年诺贝尔化学奖获得者：阿瑟·霍里奇（Arthur L. Horwich）

和很多科学家一样，霍里奇从小便着迷于科学。在一次家庭聚会上，还是幼年的霍里奇被一位二战期间当过电台员的亲戚吸引住，着迷于那些和电台有关的故事。后来的一年里，霍里奇也成了电台员，只是由于年龄太小没有获得政府颁发的许可证——那时他才只有10岁。

后来，他的兴趣点转移到了医学。他父亲的医生朋友带他去观察病人，希望能打消他的念头，但这只会让他更加感兴趣。年仅十八岁，霍里奇便入选了布朗大学的“本科—医学博士”连读计划，这意味着他通过了全美最严格的考试筛选。六年之后，他以优秀毕业生身份致告别辞。

在耶鲁纽黑文医院（Yale-New Haven Hospital）的儿科进行实习住院医师培训期间，霍里奇并不确定是否要完全从事临床工作。那时，他被像猿猴病毒40（Simian virus 40）这样的恶性病毒吸引，着迷于单个基因能改变整个细胞的奇妙过程。后来，他决定加入位于加州的索尔克研究所。在那里和安东尼·亨特一起工作，并且见证了后者对“酪氨酸磷酸化”的发现。这时霍里奇才坚定要从事科研的想法，他说，是安东尼教会了他如何切实具体地去思考科学问题。

1981年，霍里奇回到耶鲁大学继续做博后，在劳森伯格实验室和同事们共同完成对OTC（鸟氨酸转氨甲酰酶）的基因克隆。霍里奇将这一成果称作是他后来研究的起点。在人类体内，OTC基因先在X染色体上进行编码，然后在细胞质中被翻译成蛋白质，最后作用于线粒体。其中涉及的蛋白质运输问题让霍里奇非常感兴趣。

霍里奇选定酵母作为实验材料，将人的OTC基因转入酵母，发现OTC蛋白可准确运输到酵母菌的线粒体并发挥生物学功能。一项之前的研究成果进入霍里奇的视线：蛋白质以未折叠的前体形态进入线粒体。霍里奇猜测：“是否有一种突变体，能够输入OTC的蛋白前体与信号肽，但不能够把它合成具有生物活性的蛋白质呢？”很快，他筛选到这种酵母突变体，OTC蛋白虽然进入线粒体但不再拥有活性。

慕尼黑大学的哈特尔教授与沃尔特·南伯特教授（Walter Neupert）此时也得知这项研究。起初他们认为，OTC蛋白不能折叠是该酵母突变体自身的缺陷。但是，实验室中的观察，他们同意了霍里奇的判断。霍里奇还记得哈特尔打给他的那通电话：“它（OTC蛋白）在里面！就在里面！但是确实没有达到活性状态！真是难以置信！”

随后，霍里奇和哈特尔分别在各自的实验室发现，是一段名为热激蛋白60(Hsp60)基因的缺陷导致OTC蛋白不能正确折叠。Hsp60在生物体内普遍存在，亦称伴侣蛋白（Chaperone），主要辅助蛋白质完成正确折叠。这一发现也为二人未来的研究奠定了方向，如用X射线结晶成像确定蛋白质结构，解析蛋白质折叠的分子机制等等。 

参考资料

[1] http://www.shawprize.org/big5/shaw.php?

[2] tmp=3&twoid=92&threeid=209&fourid=334

[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Franz-Ulrich_Hartl

[4] http://www.shawprize.org/big5/shaw.php?

[5] tmp=3&twoid=92&threeid=209&fourid=333

[6] https://medicine.yale.edu/bbs/people/arthur_horwich.profile

[7] https://t.cj.sina.com.cn/articles/view/5953741827/162dee403020002gdt

[8] https://www.nature.com/articles/337620a0

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