李亚东 何雨婷｜撰文

长久以来，神经科学界对睡眠与记忆关系的理解多为单向的：睡眠巩固记忆。

这一认知有着坚实的证据基础。在睡眠期间，白天学习时被激活的“记忆印迹细胞”（engram cells）会自发地重新活跃，即“记忆重激活”。但是一个很自然的问题是，记忆重激活，是否也会反过来影响睡眠？日常经验告诉我们——创伤过后，夜不能寐；欢愉之夕，酣然入梦。这种经验性的观察暗示着，记忆可能不只是睡眠的"乘客"，它或许还握着方向盘。

今日，清华大学钟毅团队与雷博团队发表在《科学》杂志的这项研究，为记忆反向调控睡眠提供了直接证据。日本富山大学教授Kaoru Inokuchi在同期评述中总结道：记忆与睡眠之间存在双向调控机制——记忆重激活不仅服务于记忆巩固，还会根据记忆的情绪效价（正性或负性），主动塑造睡眠结构。

研究团队先通过给予小鼠足底电击的方式建立声音或者场景关联的恐惧记忆，然后记录它们之后的睡眠。结果显示：小鼠的睡眠变得碎片化——它们从深度睡眠向觉醒状态的转换频率大幅增加，每一段深睡【科学上叫“非快速眼动（NREM）睡眠”】的平均时长显著缩短。尽管它们总睡眠时长没有变化，但睡眠的"质量"已大不如前。

客观来说，这一现象本身并不新奇。应激导致睡眠碎片化，这在人类和动物模型中都有大量记录。关键问题是，这种睡眠紊乱，究竟是恐惧经历本身引起的应激反应，还是恐惧记忆的夜间回放所造成的？

为了把两者分开，研究团队用了一个聪明的办法：他们用神经毒素选择性切断了恐惧记忆印迹细胞的突触，从而阻断了这些细胞向外发送信号的能力。结果显示：尽管小鼠经历了完全相同的恐惧训练，但当海马印迹细胞被信号传递被关掉，睡眠碎片化现象就彻底消失了。这说明导致睡眠紊乱的不是恐惧经历本身，而是恐惧“记忆印迹”的功能性活动。

进一步的试验继续强化了这一结论。研究人员将与电击配对的声音，分别在学习前与学习后的睡眠中播放给小鼠听。学习前播放，几乎不影响睡眠；学习后再播放，则显著增加觉醒概率，缩短觉醒潜伏期，并降低了小鼠脑电delta波功率（深睡强度的标志）。而一旦用化学遗传学抑制海马活动，或是用蛋白质合成抑制剂损害记忆巩固，这些扰睡效果均不会再出现。

如果说上述行为与药理学实验勾勒了大轮廓，那么研究团队接下来的工作则深入到了单细胞分辨率的微观层面，直接追踪了记忆相关细胞在睡眠中的活动。

他们在基底外侧杏仁核（BLA），一个调控恐惧记忆的关键脑区中，识别出一群恐惧记忆印迹相关神经元。通过直接观察这些细胞活动发现，在小鼠学会害怕之后的深睡期，这群细胞会更加频繁地自发活动；而且它们的每一次激活，都高度预测了小鼠随后数秒内极有可能从深睡转向清醒。相比之下，那些与记忆无关的细胞，完全没有这种预测能力。

更说明问题的是，这群印迹细胞群体集体发声时，比单个细胞更能准确预测小鼠觉醒的到来。也就是说，恐惧记忆的“集体回放”，携带了撕裂睡眠的独特信号。

为了确立是印迹细胞导致了觉醒，而不是巧合，研究团队做了神经活动的双向操纵。抑制这群恐惧记忆印迹细胞后，恐惧信号带来的所有睡眠变化完全消失；反之，在小鼠深睡时，直接激活这些恐惧印迹细胞，就可以让小鼠从深睡中觉醒。而如果激活的是随机或或中性记忆有关的印迹细胞，则不会产生任何效果。

处理情绪记忆，海马与杏仁核是经典搭档。这项研究厘清了它们在睡眠调控中的层级关系。研究发现，海马体内有一个叫做背侧齿状回（dDG）的区域，其中的恐惧记忆印迹细胞同样对睡眠调控至关重要：抑制它，可消除声音的睡眠效应；激活它，就能把小鼠弄醒。

更关键的是两者的配合方式。当研究人员同时激活海马印迹细胞、并抑制杏仁核印迹细胞时，海马本来能引起的觉醒效果全部消失，这说明海马必须通过杏仁核才能起作用，杏仁核是海马的下游执行环节。反过来，如果先抑制海马，杏仁核印迹细胞的叫醒能力就降至随机水平——没有海马的驱动，杏仁核的活动无法有效转化为觉醒。

如果说负面记忆是睡眠的“破坏者”，那么正面记忆是否是睡眠的“守护者”？研究团队对此也给出了明确的回答。

他们用社交奖赏（雄性小鼠与雌性小鼠互动）作为正面记忆的来源，然后激活杏仁核里存储这段美好记忆的印迹细胞。结果，睡眠的总时长没变，但深睡变得更稳了——深度睡眠更少被打断，也持续得更久。

更令人印象深刻的是，正面记忆的“抗干扰”能力。研究团队在小鼠深睡时播放随机的噪声区打扰它，能稳定地让它从深睡里惊醒。但如果同时激活正面记忆印迹细胞，这种被吵醒的情况就明显减少了，深睡强度得以维持。也就是说，正面记忆的重激活赋予睡眠一种“韧性”，让它在外界干扰面前依然稳固。

同样是记忆细胞，为何正面与负面记忆印迹细胞对睡眠产生截然相反的效应？

答案藏在它们各自连向哪里。通过追踪这些细胞在全脑的连接，研究团队发现：正面记忆印迹细胞优先投射到促进深睡的脑区（如腹外侧视前核VLPO），激活它们，这些促眠区域的神经元活动显著增强；负面记忆印迹细胞则优先投射到促进觉醒的脑区（如蓝斑核LC），激活后，不仅觉醒中枢的活动升高，大脑前额叶皮质中的去甲肾上腺素水平也随之增加。

上述发现主要基于一次性的急性恐惧。但现实中，更折磨人的往往是长期慢性的压力。这套机制在慢性压力下还成立吗?

研究团队用了一个慢性压力模型，让小鼠连续14天每日被束缚，之后它们表现出类似抑郁的症状，睡眠也典型地变得破碎。他们在第一天就给杏仁核里的恐惧记忆印迹细胞做了标记，结果发现：到第14天，这群细胞在深度睡眠中自发活跃的更频率，且与随后的深睡向觉醒转换高度关联。与第2天相比，第14天的记忆驱动觉醒的效应进一步增强——随压力日积月累，恐惧记忆对睡眠的撕裂力在不断加大。

而当研究人员抑制这群应激记忆印迹细胞后，睡眠的碎片化逆转过来——深睡片段数量减少、转换降低、时长恢复至接近正常水平。原本过度兴奋的唤醒脑区被纠正，促眠区域的抑制被解除。这意味着，在慢性应激条件下，睡眠碎片化的发动机，正是这些应激记忆印迹的夜间回放。

这一结果不仅证实了记忆依赖性睡眠调控在贴近病理的状态下同样运转，还提示了记忆印迹细胞有望作为睡眠障碍的精准干预靶点。

研究团队的发现揭示了记忆与睡眠之间的双向调控机制，睡眠巩固记忆，而记忆反过来可以重塑睡眠。

这对于理解疾病发生机制很有启发。抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）、焦虑障碍患者普遍伴发睡眠碎片化。过去人们容易把睡眠问题当成这些症状的“副产品”，但这项研究提示，记忆细胞的夜间活动，可能正是病情的发动机之一，而不只是结果。

从演化的视角来看，负性记忆驱动的睡眠碎片化可能并非纯粹的“病理”，而是一种适应性策略——在面临威胁的情境中，更易从睡眠中觉醒意味着更高的生存概率；正面记忆驱动的睡眠稳定化，则服务于恢复与巩固的需求。

我们常说“日有所思，夜有所梦”。这项研究告诉我们，这句话的分量或许被低估了。那些白天的经历，不仅在夜晚的梦里重现，还在悄然改变着睡眠本身的结构与质量。理解这一双向机制，不仅是神经科学的一次认知跃迁，也可能为千万饱受睡眠困扰的人们，点亮一盏新的灯。也许白天的幸福更能守护夜晚的安宁。

作者简介：

李亚东，上海交通大学医学院松江研究院研究员，博士生导师。专注睡眠与认知情感调控研究，揭示觉醒调控认知的神经结构基础和神经活动调控特征，开发外周代谢分子和中枢神经调控改善睡眠与认知情感新策略，为阿尔茨海默病睡眠与认知情感障碍干预提供新策略。

何雨婷，上海交通大学医学院博士研究生。